Alzheimer hastalığı genellikle beyinle ilişkilendirilir. Ancak son araştırmalar, bu karmaşık hastalığın kökenlerinin beynin sınırlarının ötesine uzanabileceğini gösteriyor. Yapılan yeni bir çalışma, hastalığa neden olan bazı hasarların beyin içinde değil, dışında gelişen bir bağışıklık tepkisinden kaynaklanabileceğini ortaya koyuyor.
Bilim insanları tarafından Nature Neuroscience dergisinde yayımlanan bir araştırmaya göre, beyin dışından gelen bir bağışıklık tepkisi, beyne saldırarak Alzheimer hastalığındaki nörodejenerasyona yol açabiliyor.
Bu ekip tarafından daha önce yapılan araştırmalarda, T hücreleri olarak bilinen bağışıklık hücrelerinin bu olay zincirinde rol aldığı keşfedilmişti. Fare beyinlerinde bol miktarda bulunan bu T hücreleri, Alzheimer hastalığıyla ilişkilendirilen iki anahtar protein olan tau'nun yüksek seviyeleriyle birlikte gözlemlenmişti. Bu önceki çalışmada, araştırmacılar farelerde T hücrelerini yok ettiklerinde veya bloke ettiklerinde nöronal hasarın azaldığını tespit etmişti. Bu da T hücrelerinin manipüle edilmesinin gelecekteki tedaviler için yeni bir yol olabileceği anlamına geliyordu.
Bu çalışmaların kıdemli yazarlarından David Holtzman, daha öncesinde nörodejeneratif hastalıklarda bağışıklık tepkisinin rol oynadığına dair yaygın bir düşünce olmadığını belirtiyor. Ancak şimdi, bu hücrelerin önemli olduğunu ve gelecekteki tedaviler için potansiyel bir hedef olabileceğini kanıtladıklarını ifade ediyor.
Ancak önceki araştırmalarda, bu T hücrelerinin neden ilk etapta aktive olduğu ve beyne nasıl ulaştığı net değildi. Yeni yayımlanan bulgular bu sorulara yanıt veriyor.
Farelerle yapılan deneylerde, genellikle kanserli veya anormal hücreleri yok eden CD8+ T hücrelerinin, konvansiyonel tip 1 dendritik hücreler (cDC1'ler) ile etkileşimleri sayesinde beyne girmeye yönlendirilebildiği görüldü. cDC1'ler, bağışıklık sisteminin gözcüleri gibi hareket ederek vücuttaki potansiyel hedefleri moleküler imzalarına göre tanımlar ve ardından bu bilgiyi CD8+ T hücrelerine iletir, böylece bu hücreler hedefi yok eder.
Bu tanımlama süreci, 'çapraz sunum' olarak adlandırılır ve CD8+ T hücrelerini bağışıklık fonksiyonlarını yerine getirmeye hazırlar. Ancak T hücreleri beyne ulaştığında, nörodejenerasyona da katkıda bulunabilir.
Tau patolojisi geliştirmek üzere tasarlanmış farelerde, cDC1 gözcü hücrelerinin deneysel olarak ortadan kaldırılması veya çapraz sunum yeteneklerinin bozulması, cDC1 fonksiyonları bozulmamış tau farelerine kıyasla nörodejenerasyon ve nöroinflamasyon belirtilerini önemli ölçüde azalttı. Deneyler ayrıca, cDC1 fonksiyonlarının baskılanmasının farelerin beyinlerine ulaşan CD8+ T hücrelerinin sayısını da önemli ölçüde azalttığını gösterdi. Bu da cDC1 hücrelerinin CD8+ T hücrelerinin beyne sızmasını sağlamada kritik bir rol oynadığını düşündürüyor.
İlginç bir şekilde, farelerdeki cDC1 hücrelerinin değiştirilmesi, beyinlerindeki tau miktarını önemli ölçüde değiştirmedi. Bu durum, nörodejenerasyonun tau birikimiyle ilişkili olmasına rağmen, bağışıklık tepkisinin beyin hasarının daha önemli bir tetikleyicisi olabileceğini gösteriyor.
Başka bir gizem ise, cDC1'lerin kendilerinin beyinde nadiren tespit edilmesiydi. Bu durum, araştırmacıların cDC1'lerin CD8+ T hücrelerine sinyal verme işleminin beynin dışında gerçekleştiği hipotezini güçlendirdi. Ayrı bir deney, CD8+ T hücrelerinin boyundaki derin servikal lenf düğümlerinde aktive olduğunu gösterdi.
Son kanıtlar, derin servikal lenf düğümlerinin, beyinden atık ürünlerin drenajı işlevi aksadığında Alzheimer gibi nörolojik hastalıklarda büyük ve göz ardı edilmiş bir rol oynayabileceğini gösteriyor.
Holtzman'ın ekibi, bu bulguları bir araya getiren bir teori geliştiriyor. Araştırmacılar, tauopatinin nöronal hasara neden olduğunu ve bunun da antijenlerin salınmasına yol açtığını öne sürüyor. Bu antijenlerin cDC1'ler tarafından yakalanarak CD8+ T hücrelerini uyardığı ve bu sürecin büyük ölçüde beynin dışında gerçekleştiği düşünülüyor.
Basitçe ifade etmek gerekirse, araştırmacılar, beyinde tau birikimi arttıkça antijenlerin salınabileceğini ve bunların boyundaki derin servikal lenf düğümlerine ulaşabileceğini varsayıyor. Orada antijenler cDC1'leri tetikliyor, bu da beyne geri dönen CD8+ T hücrelerini uyarıyor ve sonuçta nöroinflamasyon ve nörodejenerasyona neden oluyor.
Bu hipotezi doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulsa da, bu bulgular Alzheimer ve ilgili durumlar için beyin lenfatik süreçlerini hedefleyen yeni tedavi fırsatlarının kapısını aralıyor. Holtzman, nörolojik hastalıklar için tedavi geliştirmenin zorluklarından birinin, tedavinin beyne ve kan-beyin bariyerini geçerek ulaşmasını sağlamak olduğunu belirtiyor. Ancak bu yeni yaklaşım, nörodejenerasyonu azaltmak için ilaçların merkezi sinir sistemine girmesine gerek kalmayabileceği anlamına geliyor. T hücrelerini manipüle etmenin onaylanmış birçok yolu olduğunu ancak bunların nörodejeneratif hastalıklar için henüz yeterince araştırılmadığını ekliyor.
