Son dönemde bilim dünyasında Alzheimer hastalığına yönelik araştırmalarda önemli bir gelişme yaşandı. Bir saygın bilimsel dergi, Alzheimer hastalığı ve amiloid proteininin hafıza kaybındaki rolünü inceleyen 2011 tarihli bir makaleyi geri çekti. Bu geri çekilme, tek başına dikkat çekici olmasa da, son yıllarda amiloid-beta proteininin Alzheimer'ın ana nedeni olduğunu öne süren birden fazla çalışmanın benzer bir akıbetle karşılaşması, hatta konuyla ilgili bazı bilim insanlarının dolandırıcılıkla suçlanması dikkatleri bu noktaya çekti.
Tüm bu gelişmeler yaşanırken, amiloid proteinini ve ilgili yolları hedef alan ilaçların klinik anlamda belirgin bir fayda sağlamadığı da gözlemleniyor. Peki, bu durum neden tekrarlanıyor?
Plaklar ve Yumaklar: Alzheimer'ın Görsel İzleri
Günümüzde Alzheimer hastalığı olarak bildiğimiz durum, ilk olarak 1906 yılında nöropatolog Alois Alzheimer'ın, tedavi ettiği demans hastası Auguste Deter'in otopsi sonrası beyin dokusunu incelemesiyle tanımlandı. Deter, henüz 55 yaşındayken hayatını kaybetmişti. Alzheimer, hastanın beyin dokusunda daha önce başka demans hastalarında da görülen plakların yanı sıra, sinir liflerinin oluşturduğu yumaklar tespit etti.
Sonraki 80 yıl boyunca, hafıza, beceri ve kişilik kaybına yol açan bu hastalık hakkında bildiklerimiz bu kadarla sınırlı kaldı. Hatta yakın zamana kadar teşhisi, ancak ölüm sonrası beyin dokusunda plak ve yumakların görülmesiyle konulabiliyordu. PET tarayıcıların ve kanda biyobelirteçlerin keşfedilmesiyle bu durum değişti.
1984 yılında, Alzheimer hastalarının beyinlerindeki plaklarda amiloid-beta proteininin biriktiği tespit edildi. Bilim insanları bu proteinin tam olarak ne işe yaradığından emin değildi. Ancak başka bir çalışma, Down sendromlu bireylerin beyinlerinde bol miktarda amiloid-beta buldu. Down sendromunun nedeni olan 21. kromozomdaki fazlalık, amiloid-beta'yı kodlayan genin de bu kromozomda bulunmasıyla şüpheleri artırdı. 1987'de ise ailesel Alzheimer vakalarında amiloid protein öncül geninde mutasyonlar olduğu belirlendi.
Bu bulgular, demans hastalarında bir şeyin amiloid-beta'nın öncülünden ayrılmasına ve kümelenmesine neden olduğu fikrini güçlendirdi. Bilim dünyasında yaygın kanı, bu birikimin engellenmesi veya beyinden temizlenmesiyle hastalığın durdurulabileceği yönündeydi.
2006 yılında, sinir hücreleri dışında belirli bir amiloid-beta birikiminin hafıza kaybıyla ilişkili olduğunu gösteren bir makalenin yayımlanması, bu teoriyi daha da pekiştirdi.
Hedefe Odaklanmak: Fare Modellerinden Klinik Denemelere
Potansiyel bir tedavi hedefi, bilim insanlarına odaklanacakları bir nokta sağladı. Karmaşık ve henüz tam anlaşılamamış birçok hastalıkta olduğu gibi, bu konuda da ilk çalışmalar fareler üzerinde yapıldı. Ancak insanları etkileyen diğer birçok karmaşık hastalıkta olduğu gibi, fareler doğal olarak Alzheimer geliştirmiyor. Bunun yerine, insan APP geninin mutasyona uğramış bir kopyasının genetik yapısına eklenmesiyle bu durum tetiklenebiliyor.
1999 yılında, bir ilaç firması tarafından amiloid-beta'nın belirli bir kısmına karşı bir aşı geliştirildi. Bu aşı uygulanan farelerde plakların temizlendiği görüldü. Daha da önemlisi, aşı plaklar oluşmadan önce genç farelerde veya plaklar halihazırda mevcut olan yaşlı farelerde de etkili oldu.
Aşılar, vücudun aşıdan aldığı bilgiyi tanıyarak ona karşı antikor üretmesini sağlar. Birkaç yıl sonra, aynı firmanın geliştirdiği amiloid karşıtı antikorların da genetiği değiştirilmiş farelerin beyinlerindeki plakları temizlediği gösterildi.
Ancak fare modellerinden insanlara geçiş her zaman pürüzsüz olmuyor. Elan Pharmaceuticals, aşısını hafif ve orta düzeyde Alzheimer hastalarında denedi ancak hastaların bir kısmında beyin iltihabı gelişmesi üzerine deneme askıya alındı. Elan'ın aşısı sonuç vermese de, diğer ilaç firmaları ve biyoteknoloji şirketleri çalışmalarına devam etti.
Deneyden deneye, yaklaşımlar ne olursa olsun hastalığın ilerlemesini durdurmak veya geri döndürmek mümkün olmadı. Amiloid-beta yolundaki farklı hedeflerin denenmesi de pek çok yan etkiye, hatta hayatı tehdit eden durumlara yol açtı. Buna rağmen, amiloid-beta araştırmaların ana odağı olmaya devam etti. Nihayet 2021'de bir ilaç şirketi tarafından üretilen aducanumab adlı antikor, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı.
Bu onayın tartışmalı olduğunu söylemek, durumu hafife almak olur. Aducanumab, 2019'da yapılan iki büyük faz III denemesinde başarısız olmuştu. Şirket, daha sonra veri setlerini daha detaylı inceleyerek, katılımcıların belirli bir grubunda amiloid-beta plak boyutunda küçük bir azalma ve bilişsel iyileşme sağlandığını iddia etti.
Birçok bilim insanı bu onaya tepki gösterdi ve bu tepki, ilacın pazarlanma şekliyle daha da haklı bulundu: Reklamı yapılan, kimsenin geçemeyeceği bir bilişsel testle birlikte sunuldu. Bir kongre soruşturması, aducanumab'ın onay sürecinin usulsüzlüklerle dolu olduğunu ortaya koydu. Ancak hasta başına yıllık 65.000 dolar gibi bir maliyetle, bu ilaç şirket için potansiyel olarak 18 milyar dolarlık bir gelir akışı anlamına geliyordu.
Aducanumab, Haziran 2021'de FDA tarafından onaylandı. Ancak Temmuz ayı başlarında düzenleyici kurum, ilacın kullanım alanını daraltarak sadece hastalığın hafif formdaki hastalarına uygulanmasına izin verdi. Sonuç olarak şirket, bu ilaçtan zarar etti ve Ocak 2024'te ilacı piyasadan çekti.
Ancak bu, şirketin başka bir amiloid-beta hedefli antikor üzerinde yoğunlaşmasını sağladı. Eisai adlı bir biyoteknoloji şirketiyle geliştirilen lecanemab adlı bu terapi, aducanumab'ın yarısı kadar bir maliyete (yıllık 26.500 dolar) sahipti ve 2023'te FDA'dan onay aldı. Ancak bu onay da, hastaların durumunda belirgin bir iyileşme olduğuna dair çok az veri sunması ve beyin şişmesi ile kanaması gibi ciddi yan etkilerle üç hastanın hayatını kaybetmesi nedeniyle pek çok soruyu beraberinde getirdi.
Amiloid-beta'yı hedefleyen bir diğer antikor olan donanemab, 2023 yılında üreticisi Eli Lilly'nin hastalığın erken evrelerindeki ilerlemesini yaklaşık %35 oranında yavaşlattığını iddia eden deneme verilerini yayımlamasıyla gündeme geldi. Ancak bu da beyin şişmesi ve kanaması gibi ciddi yan etki riskleriyle birlikte geldi. Bu yan etkiler, hastanın ilacı alıp almadığını anlamanın tek yolu olabilir, zira bilişsel faydaları oldukça sınırlıydı.
Başka Fikirler de Yok Değil
Amiloid-beta'nın plaklardaki zararlı madde olarak tanımlanmasından bu yana 40 yılı aşkın, amiloid-beta'yı farelerin (ve daha yakın zamanda insanların) beyinlerinden temizleyebilmekten ise 30 yıl geçmiş durumda. Buna rağmen, amiloid-beta temizliğinin, bilişsel fonksiyonları yeniden kazandırmaktan veya hastalığın ilerlemesini anlamlı ölçüde yavaşlatmaktan ziyade, Alzheimer hastalarının beyinlerinde kanamaya neden olma olasılığı daha yüksek. Ancak bu konuda başka fikirler de yok değil.
Örneğin, iltihaplanma (enflamasyon) konusunu ele alalım. Beyinler yalnızca nöronlardan oluşmuyor; nöronların etrafını saran ve sinirsel bağlantıları saran gliya hücreleri de bulunuyor. Bu gliya hücrelerinden bazıları, kalp hastalığı ve diğer bazı durumlarda aşırı tepki veren bağışıklık hücreleri olan makrofajlara benzer özellikler taşıyor. 2008 yılında yapılan küçük ölçekli bir çalışma, iltihaplanmayı tetikleyen bir sitokin olan TNF-α'yı engelleyen artrit ilacı etanercept'in, Alzheimer hastalarında bilişsel fonksiyonda hızlı bir iyileşme sağladığını gösterdi.
Tek sorun? İlacın doğrudan omuriliğe enjekte edilmesi gerekiyordu. Etanercept'in deri altına enjekte edildiği daha büyük bir deneme, amiloid-beta antikorlarının yol açtığı korkunç yan etkilere rastlamadı, ancak klinik anlamda herhangi bir fayda göstermedi.
Bilim camiasının diğer üyelerine göre, bu iltihaplanmanın tetikleyicisi enfeksiyonlar olabilir. Bağışıklık sistemimiz, enfeksiyonlarla savaşmak için TNF-α gibi sitokinlerin yanı sıra oksidatif strese neden olan peroksinitrit gibi diğer kimyasalları da kullanır; bunların hepsi iltihaplanmayla ilişkilidir.
Nöropatologlar, plaklarda viral enfeksiyonlar tespit etmişlerdir ve yakında bir grup, herpes simpleks virüs-1'in hastalığı nasıl tetikleyebileceğine dair bir mekanizma önermiştir. Ancak birçok başka virüs de bu duruma dahil edilmiştir. Birleşik Krallık ve Finlandiya'daki biobanklardan alınan verilerin analizi, çeşitli virüs enfeksiyonlarının Alzheimer hastalığı (ve diğer nörolojik bozukluklar) riskinde artışla ilişkili olduğunu göstermiştir. En dikkat çekici korelasyon viral ensefalit olmuştur.
Grip enfeksiyonu bile Alzheimer geliştirme riskinde beş kat artışla ilişkilendirilmiştir. Ancak yine de veriler kesin değildir ve biraz kafa karıştırıcıdır. O çalışmada, Alzheimer geliştirme riski enfeksiyondan bir yıl sonra en yüksekti ve zamanla azaldı. Ancak hastalığın ilerlemesinin on yıllar sürdüğünü biliyoruz.
Bakteriyel enfeksiyonlar da incelemeye alınmıştır. Porphyromonas gingivalis, diş eti hastalığının ana nedenlerinden biri olan anaerobik bir bakteridir ve ateroskleroz gibi bir dizi yaygın hastalıkla -ve tahmin ettiğiniz gibi- Alzheimer ile ilişkilendirilmiştir. Fikir, p. gingivalis'in ağızdaki yırtıklar yoluyla kan dolaşımına girmesi ve beyne ulaşmasıdır; bu durum plak ve yumakların oluşmasına neden olur.
Diğer araştırmalar ise, yiyecekleri sindirmemize yardımcı olan geniş bir mikroorganizma koleksiyonu olan bağırsak mikrobiyomumuzun bir rolü olabileceğini öne sürmüştür. Burada, tedavi hedeflerine dair başka ipuçları da bulunmaktadır. Örneğin, lif veya omega-3 yağ asitleri açısından zengin, iltihabı azaltan yiyecekler, kalp sağlığı için iyi olmalarının yanı sıra nöroprotektif olabilir. Ayrıca, yüksek LDL kolesterol seviyelerine yol açan bir APOE4 geni varyantı da Alzheimer riskinde artışla ilişkilidir.
Bu hipotezlerin herhangi birindeki sorun şudur: Alzheimer'a neden olduğu düşünülen virüs veya bakterilerle enfekte olan insan sayısı, hastalığa yakalananların sayısından çok daha fazladır. Örneğin, 50 yaşın altındaki insanların üçte ikisi HSV-1'e sahiptir ve hepsi Alzheimer geliştirmeyecektir. Diş eti hastalığı veya grip enfeksiyonu olanlar için de durum aynıdır. Belki de hastalığın ortaya çıkması için birden fazla farklı patojene ihtiyaç vardır?
Daha olası olan şudur ki, bu faktörlerin her biri beyne zarar verebilir ve plak oluşumunu tetikleyebilir, ancak yalnızca diğer faktörlerle birlikte. Son zamanlarda, lityum eksikliğinin rolü oldukça ikna edici görünüyor.
Amiloid Mafya'nın Gölgesi
Bu diğer potansiyel nedenler hakkında muhtemelen çok daha fazla şey bilecektik, eğer sözde Amiloid Mafya olmasaydı. Bilim insanları grup düşüncesinden muaf değildir ve araştırma hibelerinin kimlere verileceğine karar verenler, amiloid dışı mekanizmaları araştıran önerilere pek sıcak bakmamıştır.
Bir nöroinflamasyon uzmanı, 2023'te Nature dergisine verdiği röportajda, "İmmünolojiye değindiğinizde amiloid-beta veya tau insanları tarafından dayak yemekten şanslı olurdunuz" dedi. (Tau, Alzheimer ile ilişkili başka bir proteindir.)
Ulusal Yaşlanma Enstitüsü'nün Alzheimer araştırmaları eski direktörü, "Yavaş yavaş dokunulmaz bir inanç sistemi haline geldi. Bu yüzden herkes sorgulamadan fikre saygı göstermek zorunda hissetti. Ve bu, bilim insanlarının... bir fikri dokunulmaz kabul etmesi durumunda bilim için pek sağlıklı değil. İşte o zaman sorunlar yaşanır" şeklinde konuştu.
Durumu daha da kötüleştiren şey, amiloid-beta'nın tek gerçek neden olduğu konusundaki güvenin büyük ölçüde sahte verilere dayanmasıydı.
2006 yılında yayımlanan ve belirli bir amiloid-beta formunun hastalığa neden olan baş şüpheli olduğunu iddia eden dönüm noktası niteliğindeki Nature makalesi, 2024 yılında yazarların bazı verileri tahrif ettiği ve protein tespitine ait görselleri kopyala-yapıştır yaptığı ortaya çıkınca geri çekildi. Başka bir vakada, bir üniversitede görevli bir bilim insanı, bir Alzheimer ilacının geliştirilmesine temel oluşturan verileri tahrif etmekle suçlandı. (Amiloid Mafya hakkında daha kapsamlı bir bakış için, Charles Pillar'ın çalışmalarına göz atabilirsiniz.) Ne yazık ki, bilimsel yolsuzluğun bu türü, yayınlanmadan önce tespit edilmesi zor olan bir durumdur.
FDA'nın ilaç onayları da lekelenmişti. Bahsi geçen kongre soruşturmasının usulsüzlükler bulmasının yanı sıra, FDA'nın nöroloji bölüm başkanının, Biogen ile uygunsuz yakın bir ilişki içinde olduğu tespit edildikten sonra 2023 yılında görevinden ayrılması gerekti.
Bu klinik başarısızlıklar ve araştırma usulsüzlükleri göz önüne alındığında, amiloid hipotezinin öldüğünü söylemek güç olur. FDA onaylı beş tedaviden yalnızca biri amiloid yoluyla ilişkili değildir ve diğer alanlarda çalışmalar yürütülüyor olsa da, amiloid-beta araştırmaları hala çalışmaların büyük çoğunluğunu oluşturuyor.
