Beyin, vücudun en sıkı güvenlik önlemlerine sahip bölgelerinden biridir.
Oksijen ve besin maddeleri içeri girebilirken, kandan gelen toksinler, mikroplar ve diğer maddeler geri çevrilir.
Bu kapıyı kontrol eden yapı, beyin kan damarlarını çevreleyen sıkıca kapalı bir sınır olan beyin-kan bariyeridir. Ancak Alzheimer hastalığında, bu koruyucu sınır sızdırmaya başlayabilir.
Bilim insanları, bu kapıyı açık tutmaya yardımcı olan ve şaşırtıcı bir şekilde normalde vücudun onarım ekibine ait olan bir protein tespit etmiş olabilir.
Nature Aging dergisinde yayınlanan yeni bir çalışma, yaralı dokuların iyileşmesine yardımcı olan bir protein olan fibronektinin, özellikle APOE4 gen varyantıyla ilişkili Alzheimer modellerinde beyin-kan bariyeri hasarının önemli bir tetikleyicisi olduğunu ortaya koyuyor.
Araştırmacılar olası bir zincirleme reaksiyon keşfettiler: APOE4, inflamasyon ve Alzheimer ile ilişkili amiloid-beta, beyindeki destek hücrelerini aşırı fibronektin üretmeye teşvik ediyor. Protein damarların etrafında birikiyor, onları kapalı tutan sinyalleri bozuyor ve bariyerin sızdırmasına izin veriyor.
Kritik olarak, araştırmacılar bu süreci deneysel modellerde tersine çevirmeyi başardılar.
Columbia Üniversitesi'nden nörobilimci Çağhan Kızıl, bu bulgunun "en doğrudan ve en uygulanabilir sonucunun, fibronektinin kendisini azaltmanın bariyer kusurlarını düzelttiği" olduğunu belirtti.
Bu bulgu önem taşıyor çünkü beyin-kan bariyeri yıkımı Alzheimer'ın erken evrelerinde, bazen hafıza sorunlarından önce başlayabilir. Bariyer zayıfladığında, istenmeyen maddeler beyin dokusuna girebilir ve inflamasyon artabilir.
Alzheimer araştırmalarının çoğu ve bazı tedaviler, beyinde plaklar ve yumaklar oluşturan proteinler olan amiloid-beta ve tau'ya odaklanmaktadır. Bu bulgular, başka bir potansiyel hedefi işaret ediyor: beynin kan damarlarını korumak ve etraflarındaki sızıntıları kapatmak.
Bu keşif yolculuğu, geç başlangıçlı Alzheimer için bilinen en güçlü genetik risk faktörü olan APOE4 ile başladı.
APOE4 genine sahip olmak, kişinin hastalığa yakalanacağı anlamına gelmez. Ancak bir kopyası riski artırır ve iki kopyası bu riski daha da yükseltir. Bu varyant aynı zamanda erken beyin-kan bariyeri hasarıyla da ilişkilendirilmiştir, ancak bu hasara nasıl yol açtığı net değildi.
Fibronektin, bir yaralanma bölgesinde geçici bir iskele gibi davranarak, hücrelerin hasarlı dokuları yeniden inşa ederken tutunabileceği bir zemin sağlar. Ancak beyinde bu iskelenin fazlalığı sorunun bir parçası haline gelebilir.
Ekip, Alzheimer hastalarından alınan ölüm sonrası beyin dokularını ve beyin-omurilik sıvısını inceledi, ardından bulgularını insan hücreleri, üç boyutlu kan damarı modelleri, APOE4 fareleri ve zebra balıkları üzerinde test etti.
Bu sistemlerde, fibronektin beyin kan damarlarının etrafında birikti. Bunun büyük bir kısmı, damarları çevreleyen ve beyin-kan bariyerini korumaya yardımcı olan yıldız şeklindeki hücreler olan astrositlerden kaynaklanıyordu.
APOE4, inflamasyon ve amiloid-beta, astrositleri daha fazla fibronektin üretmeye teşvik etti.
Onarım iskelesi, kapının önünü tıkamaya başlamıştı.
Fibronektin biriktikçe, astrositlerin ve kan damarı hücrelerinin iletişim kurmak için kullandığı büyüme sinyallerini bozdu. Bu mesajlar olmadan, damarları kapatan bağlantılar zayıfladı ve kandan gelen maddelerin kaçmasına izin veren boşluklar oluştu.
Ancak fibronektin sadece hasarlı damarların etrafında birikmiş de olabilirdi.
Bunu anlamak için araştırmacılar, zebra balığı beyinlerindeki destek hücrelerinin ekstra insan fibronektini üretmesini sağladılar. Tek başına protein, bariyerin sızdırması için yeterli oldu.
Fibronektin sadece olay yerinde bulunmuyordu; hasara neden olmaya yardım ediyordu.
Araştırmacılar daha sonra soruna farklı noktalardan yaklaştılar. Fibronektini azaltmak, amiloid-beta'ya maruz kalan zebra balıklarındaki sızıntıyı düşürdü. Fibronektinin koruyucu mesajları baskıladığı hücresel yolu bloke etmek, bu sinyalleri geri açtı.
Ayrı bir deneyde, araştırmacılar VEGF sinyalini bloke ederek damarların sıkı bağlantılarını bozdu. Daha sonra, sıkı bağlantı seviyelerini geri yükleyen iki aşağı akış büyüme faktörü olan HB-EGF ve IGF-1'i eklediler.
Deneyler ayrıca araştırmacıların nerede müdahale edebileceğini de ortaya koydu.
Daha önceki bir genetik bulgu, fibronektini özellikle ilginç bir hedef haline getiriyor.
Kızıl, "Daha önce nadir görülen bir işlev kaybı FN1 varyantı tespit etmiştik. Bu varyant, APOE4 taşıyıcılarında AD riskini %71 oranında azaltıyor ve taşıyıcılarda herhangi bir zararlı etkiye rastlanmadı. Doğa zaten bu deneyin bir versiyonunu yürütmüş durumda" dedi.
Bu, fibronektinin ortadan kaldırılması gerektiği anlamına gelmiyor. Vücudun yara iyileşmesi ve kan damarı bakımı için ona ihtiyacı var.
Kızıl, "Bu, hedefi yeniden şekillendiriyor: vücudun yara iyileşmesi ve normal vasküler bakım için ihtiyaç duyduğu fibronektini ortadan kaldırmak değil, beynin kan damarlarındaki patolojik birikimini seçici olarak kontrol etmenin bir yolunu geliştirmek" diye açıkladı.
Gelecekte bir antikor veya küçük moleküllü ilaç, bu damarların etrafındaki fazla fibronektini temizleyebilir. Başka bir olasılık ise, koruyucu varyantın beyindeki etkisini taklit eden gen tabanlı bir tedavi olabilir.
Ancak bu hala mekanistik, preklinik bir araştırmadır. Müdahalelerin hayvanlarda hafızayı veya bilişi koruduğu gösterilmemiştir, bırakın insanlarda Alzheimer'ı tedavi etmeyi.
İnsan bulguları korelatiftir ve daha büyük gruplarda doğrulanması gerekmektedir. İnsan denemelerinden önce, araştırmacıların fibronektini hedeflemenin hayvanlarda bilişi iyileştirdiğini göstermeleri, güvenliğini sağlamaları ve fibronektinin diğer yerlerdeki faydalı rollerini bozmadan beyne ulaşmasını sağlamaları gerekmektedir.
Hala, keşif ilgi çekici bir şüpheliyi ortaya çıkarıyor. Alzheimer'da, sorunun bir kısmı, onarım ekibinin geride o kadar çok iskele bırakması olabilir ki, kapı artık kapanamaz.
Çalışma, Nature Aging'de yayınlandı.
