Nadir ve yıkıcı bir genetik rahatsızlıkla dünyaya gelen bir bebek, kişiye özel CRISPR terapisiyle başarılı bir şekilde tedavi edilen ilk insan oldu. Son aylarda üç doz terapi alan bebek, şu anda 9.5 aylık ve doktorları tarafından sağlığının iyiye gittiği bildiriliyor.
Bu alanda çalışan araştırmacılar, 'Her hastanın, ilk hastada gördüğümüz sonuçları deneyimleme potansiyeline sahip olmasını istiyoruz. Onlarca yıldır duyduğumuz gen terapisinin vaadi gerçekleşiyor ve bu, tıpa yaklaşımımızı tamamen dönüştürecek.' şeklinde konuştu.
Uygulanan prosedürü anlatan yeni bir bilimsel makale yayınlandı ve bulgular bir bilimsel toplantıda da sunuldu.
Tedavi edilen bebek, şiddetli bir karbamoil fosfat sentetaz 1 (CPS1) eksikliği ile doğmuştu. Dünya genelinde 1.3 milyon kişiden 1'ini etkilediği tahmin edilen bu kalıtsal durum, otozomal çekinik olarak miras alınır; yani bir kişinin bu duruma sahip olması için her iki ebeveynden de genin mutasyona uğramış bir kopyasını alması gerekir.
Durum, CPS1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen, karaciğerin kandaki nitrojen bileşiklerini işlemesi için kullandığı bir proteinin kodunu taşır. Vücut proteinleri parçaladıkça oluşan bu nitrojenin, idrarla atılmak üzere üre adı verilen bir ürüne işlenmesi ve detoksifiye edilmesi gerekir. Ancak CPS1 geni mutasyona uğradığında, nitrojen içeren bileşik olan amonyak vücutta birikir ve özellikle beyinde hasara neden olur.
CPS1 eksikliğinin şiddeti, etkilenen kişinin genin kodladığı proteinin tamamen mi yoksa kısmen mi eksik olduğuna bağlıdır. KJ gibi enzimin tamamen eksik olduğu kişilerde hastalığın en şiddetli formu görülür. Bu, doğumdan kısa bir süre sonra belirtilerin ortaya çıkmasına neden olur; bunlar arasında olağandışı uyuşukluk, düzensiz solunum hızı, beslenmeyi reddetme, beslendikten sonra kusma, olağandışı vücut hareketleri, nöbetler veya koma yer alır.
Bu formdaki çocukların yaklaşık yarısı erken bebeklik döneminde hayatını kaybeder. Daha ileri yaşlara ulaşan çocuklar ise protein alımlarını sınırlamak için sıkı bir diyet uygulamak zorunda kalırlar ve nörolojik hasar nedeniyle gelişimsel gecikmeler ve zihinsel engellilik yaşayabilirler.
Tedavi edilen bebek için belirtiler doğumdan sonraki ilk 48 saat içinde ortaya çıktı. Hızlı bir genetik analiz, CPS1 geninin hem anne hem de babadan gelen kopyalarının normalden daha kısa olduğunu, yani 'kesintili' gen varyantları olduğunu ortaya koydu. Babadan miras alınan mutasyonun, daha önceki bir vakada hastalığa neden olduğu bildirilmişti.
Bebeğin kanını filtrelemek için böbrek replasman terapisi kullanıldı. Daha sonra, kandaki fazla nitrojeni yakalayan bir ilaca geçildi ve protein kısıtlı bir diyete başlandı. Durumunun ciddiyeti göz önüne alındığında, hasta 5 aylıkken karaciğer nakli listesine alındı, ancak nakil için yeterince büyümesi ve tıbbi olarak stabil olması gerekiyordu.
Bebeğin doğumundan önceki yıllarda, alandaki araştırmacılar, CRISPR olarak bilinen gen düzenleme tekniği kullanılarak oluşturulan kişiye özel gen terapilerinin fizibilitesini keşfetmeye başlamıştı.
Bugüne kadar onaylanan iki CRISPR tabanlı terapinin 'herkese uyan tek boyut' yaklaşımı vardır: Belirli bir geni tamamen devre dışı bırakarak çalışırlar. Ancak birçok genetik bozuklukta, işlevi bozuk olan bir genin işlevinin geri yüklenmesi gerekir ve bu genin bozulma şekli hastadan hastaya farklılık gösterir. Bu tür bozuklukları ele almanın bir yolu, hastanın benzersiz mutasyonuna yönelik kişiye özel terapiler tasarlamaktır.
Araştırma ekibi, CPS1 eksikliği gibi üre döngüsü bozukluklarına odaklanmış ve hayvan deneylerinde başarı göstermişti. Bebek dünyaya geldiğinde, araştırmacılar ebeveynlere, daha önceki çalışmalarına dayanarak yeni doğan bebekleri için özel bir gen terapisi tasarlama fikriyle yaklaştılar. Deneysel tedavinin ayrıntılarını görüştükten sonra, ebeveynler kabul etti.
Ekip, DNA'nın kodundaki sadece bir harfi değiştirerek çalışan baz düzenleme üzerine inşa edilmiş kişiye özel bir terapi hızla geliştirdi. Terapi, bebeğin taşıdığı mutasyonu düzeltmek için tasarlandı ve doğumundan sonraki altı ay içinde uygulanmaya hazır hale geldi. Bebek, ilk dozunu 2025 Şubat'ında, 6 ila 7 aylıkken aldı ve Mart ve Nisan aylarında takip dozları uygulandı.
Bu üç dozun ciddi bir yan etkisi olmadı. Bebek artık daha fazla proteini güvenle tüketebiliyor ve daha az nitrojen tutucu ilaç alıyor. Kendi başına oturmaya başladı; bu, aksi takdirde mümkün olmayabilecek motor fonksiyonlar kazandığının bir işareti.
Bebeğin annesi, 'Herhangi bir bebek için önemli olan kilometre taşlarına ulaştığını görmek bizi daha da şaşırtıyor çünkü en başından beri ona karşı ne gibi zorluklar olduğunu biliyoruz.' dedi.
Tedavinin etkileri umut verici olsa da, bebeğin hayatının geri kalanında dikkatle izlenmesi gerekecek. Araştırmacılar, 'Bu çok spesifik bir yaklaşım olmasına rağmen, kısmen hastalığın yıkıcı doğasından kaynaklansa da, bu terapilerin artık bir gerçek olduğunu gösteren bir kilometre taşını temsil ediyor. Makalede belirtildiği gibi, hastanın refahını sağlamak ve hastalığın semptomlarını daha da iyileştirmek için ek dozların gerekli olup olmadığını belirlemek için uzun süre izlenecektir.' şeklinde belirtti.
