Hücrelerin enerji santralleri olarak bilinen mitokondriler, belirli hastalıklarda mutasyona uğrayabilen kendine özgü DNA taşır ve bu durum hücrelerin enerji yetersizliği çekmesine neden olur. Şimdi ise bilim insanları, bu genetik bozuklukların arkasındaki yaygın mutasyonların etkilerini tersine çevirebilecek, türünün ilk örneği bir molekül keşfetti.
Bu mutasyonlar, henüz tedavisi olmayan çok farklı hastalıklara yol açabilir. Bu çalışmanın gerçek bir çığır açtığı ve bu durumlar için inanılmaz olanaklar sunabileceği düşünülüyor.
Çalışmanın bir sınırlaması, molekülün canlı bir hayvan veya insandaki etkisinin bu aşamada tam olarak gösterilmemiş olmasıdır. Ancak bu araştırmanın devamında, bilim insanları benzer bir molekül geliştirdi ve bu molekül şu anda insanlar üzerinde klinik denemelerle test ediliyor. Klinik denemelerin ilk aşaması sağlıklı bireylerde güvenliği test etmeyi amaçlıyor. Gelecek yıl ise mitokondriyal hastalığı olan kişilerde denemeler yapılması planlanıyor.
Ekibin temel araştırması, devam eden klinik denemelerin başlatılması yolunda önemli bir adımdı.
Nature dergisinde yayınlanan çalışma, kısaca POLG ilişkili hastalıklar olarak bilinen polimeraz gama ilişkili hastalıklara odaklandı. Bu nadir, kalıtsal durumlar dünya genelinde tahminen 10.000 kişiden 1'ini etkiliyor ve mitokondrilerde önemli bir proteinin kodlanmasından sorumlu POLG genindeki mutasyonlardan kaynaklanıyor.
Yeni mitokondriler üretilirken içlerindeki DNA'nın da kopyalanması gerekiyor. Mitokondriyal DNA ayrıca oksidatif stres gibi faktörler tarafından zarar gördüğünde onarılmalı. Ancak, POLG genindeki yaklaşık 300 farklı mutasyon, bu kopyalama ve onarım sürecini, sorumlu enzim olan polimeraz gammanın (POLG) işlevini bozarak aksatıyor.
Mutant POLG formları, mitokondriyal DNA'da zararlı mutasyonların birikmesine, zamanla DNA parçalarının silinmesine veya her ikisine birden neden oluyor. POLG hastalıkları, insanlar arasında değişen ve kişinin taşıdığı mutasyonlara ve ebeveynlerinden kaç kopya miras aldığına bağlı olarak farklı hızlarda ilerleyen geniş bir semptom yelpazesiyle sonuçlanıyor. Durum son derece değişkenlik gösteriyor.
En şiddetli POLG hastalıklarından biri olan Alpers-Huttenlocher sendromu, genellikle 2 ila 4 yaşları arasında semptomları tetiklemeye başlar; karaciğer yetmezliği ve nöbetlere neden olur; ve semptom başlangıcından sonraki dört yıl içinde ölümle sonuçlanır. Bazı POLG ilişkili hastalıklar doğumdan kısa süre sonra ortaya çıkarken, diğerleri 12 ila 40 yaşları arasında veya 40 yaşından sonra ortaya çıkar. Semptomları 40 yaşından sonra ortaya çıkanlar, başlangıçta sarkık göz kapakları ve göz kası zayıflığı gibi oldukça hafif semptomlara sahiptir.
Genel olarak, POLG hastaları semptomları başladıktan sonra üç ay ila 12 yıl arasında hayatta kalır.
Bu durumlara yüzlerce mutasyon neden olduğu için, CRISPR gibi gen düzenleme yaklaşımlarıyla tedavi etmek zorlu olabilir. Bu nedenle, çeşitli araştırma grupları hastalığı tedavi etmek için küçük moleküller kullanmayı denedi, ancak başarı sınırlı kaldı.
Yeni çalışmayı benzersiz kılan şey, 'özellikle POLG geninin mutant formlarına karşı hedeflenmiş ilk ilacın' tanıtılmasıdır. Ve en azından laboratuvar ortamındaki deneylerde, ilacın POLG proteininin işlevini 'önemli ölçüde' iyileştirdiği görülüyor.
Araştırmacılar, sağlıklı POLG'nin aktivitesini artıran bir ilaç bulabilirlerse, aynı ilacın mutant versiyonlarda da işe yarayabileceğini düşündüler. Sağlıklı POLG'nin aktivitesini nasıl etkilediklerini görmek için 270.000 bileşikten oluşan geniş bir koleksiyonu tarayarak başladılar.
Bu tarama, ekibin kimyasal olarak daha güçlü hale getirdiği ve yaygın mutantlar üzerinde test ettiği umut vaat eden bir molekülü ortaya çıkardı. Çalışmada, araştırmacılar tüm 300 mutasyon yerine sadece dört yaygın POLG mutantına odaklandı. Ancak, POLG hastalarının yaklaşık %70'i bu dört mutasyondan en az birini taşıyor.
Ekip, molekülün her bir mutant ve sağlıklı POLG ile nasıl etkileşime girdiğini ayrıntılı olarak ortaya çıkarmak için kriyojenik elektron mikroskobu adı verilen bir teknik kullandı. Protein, bir A ve iki B bileşeninden oluşuyor. Analiz, molekülün A ve B arasındaki bir cebe bağlandığını gösterdi. Yazarlar, bu cebin en yaygın hastalığa neden olan mutasyonlardan etkilenmediğini kaydetti.
Buraya bağlanarak, molekül proteinin genel stabilitesini artırıyor; bu da, mutasyon olsun ya da olmasın, DNA'yı kopyalama ve onarma yeteneğini güçlendiriyor. Mevcut tüm mutasyonları test etmediler, ancak test ettikleri mutasyonlar, bu bileşiği kullanarak bir anlamda 'kurtarılmış' gibi görünüyor.
Araştırmacılar, bu ilk bulguları, inceledikleri dört yaygın mutasyona sahip hastalardan alınan hücrelerle laboratuvar ortamında deneyler yaparak destekledi. Önce, hücrelerdeki mitokondriyal DNA'yı azaltarak, hücrelerin kaybolan DNA'yı ne kadar hızlı geri kazanabildiğini görmek istediler. Bileşikle tedavi edilen hücreler, tedavi edilmeyen hücrelere göre DNA'larını çok daha hızlı geri kazandı ve hatta bazı deneylerde sağlıklı proteinin seviyesine yaklaştı.
Araştırmacılar, bu kadar çok farklı mutasyona karşı etkili olacak tek bir molekül bulmayı beklemediklerini, ancak bunu başardıklarını belirttiler. Başka uzmanlar da bu kadar küçük bir molekülün mutant POLG formlarını stabilize etmesinin şaşırtıcı olduğunu ifade etti.
Ekip, bileşiği ek POLG mutantları üzerinde test etmeye başladı. Şimdiye kadar, bu diğer mutasyonların birçoğunda da etkiler gördüklerini belirtiyorlar. Bu son çalışma henüz yayınlanmadı. Bu arada, klinik denemeler, keşfedilen moleküle yapısal olarak çok benzeyen bir molekülü test etmeye başladı.
Yeni keşfedilen bileşiğin kabul edilemez yan etkilere neden olup olmadığını ve insanlarda beklenen etkilere sahip olup olmadığını görmek için klinik denemelere ihtiyaç duyulacak. Güvenli ve etkili olduğu kanıtlanırsa, hastanın yaşam boyu sürekli tedavi görmesi gerekebileceği düşünülüyor.
Böyle bir tedavi, mevcut tedavilerin hastalıkları iyileştirmeye değil, sadece semptomları yönetmeye yönelik olması nedeniyle, bu hastalığa sahip kişiler için karşılanmamış bir ihtiyacı gidermiş olacak.
Ayrıca, mitokondriyal DNA'nın azalmasının nörodejeneratif durumlar dahil olmak üzere yaşlanma hastalıklarıyla ilişkili olduğu belirtiliyor. Bu nedenle, POLG hastalıklarının ötesinde bilim insanları bileşik için ek uygulamalar da keşfedebilirler.
