Bilim insanları, X kromozomunda bulunan bir genin, kadınlarda multipl skleroz (MS) gibi otoimmün hastalıkların daha sık görülmesine yol açabileceğini ortaya koyan yeni bulgulara ulaştı. Fareler üzerinde yapılan bir çalışma, bu genin beyindeki inflamasyonu tetikleyebileceğini ve diyabet tedavisinde kullanılan metformin adlı ilacın, bu inflamasyonu baskılayabileceğini gösteriyor.
Eğer bu bulgular sonraki çalışmalarda da doğrulanırsa, kadınların iki adet X kromozomuna sahip olması nedeniyle bazı otoimmün hastalıklara, özellikle menopoz sonrası dönemde daha yatkın olmasının uzun süredir devam eden gizemi aydınlanabilir.
Cinsiyetler Arasındaki Farklılık
Vücudumuz, bakteri ve virüslere karşı koruma sağlayan bağışıklık hücreleri tarafından sürekli olarak korunur. Ancak bazen bu savunma mekanizmaları vücudun kendisine dönebilir. Örneğin, multipl skleroz (MS) adı verilen otoimmün hastalıklarda, bağışıklık sistemi beyin ve omurilikteki sinir liflerini kaplayan yağlı yalıtım tabakası olan miyeline saldırır. Bu durum kas zayıflığı, yürüme güçlüğü gibi belirtilerin yanı sıra hafıza ve düşünme sorunlarına da yol açar.
MS hastalığı, erkeklere göre kadınlarda iki ila üç kat daha yaygındır ve belirtiler genellikle menopoz sonrası daha da şiddetlenir. Ancak bilim insanları bu durumun nedenini yakın zamana kadar bilmiyordu.
Uzun yıllardır bu gizemi araştıran bir nörolog ve sinirbilimci, kadınlarda daha yüksek hastalık oranlarını gösteren klinik örüntülerin, durumun bir X'e bağlı gen tarafından yönlendirilebileceği fikri için çok değerli bir ipucu olduğunu belirtiyor.
Bunun nedeni, kadınların genellikle her iki ebeveyninden de bir X kromozomu miras alması, erkeklerin ise yalnızca annelerinden tek bir X kromozomu almasıdır. Normalde, kadınlardaki X'e bağlı genlerin bir seti sessize alınır ve yalnızca anneden veya babadan gelen tek bir aktif gen kalır. Ancak bu "X inaktivasyonu"ndan kaçan az sayıda genin olduğu ve bu durumun kadınlarda X'e bağlı gen aktivitesinin artmasına neden olduğu belirtiliyor.
X'e bağlı genlerin kadınlarda MS oranlarının daha yüksek olmasını açıklayıp açıklamayacağını araştırmak için araştırmacılar, MS'li hem erkek hem de kadınlardan alınan beyin hücrelerindeki ana bağışıklık hücreleri olan mikrogliyalara dair mevcut verileri inceledi. Kadınların hücrelerinde, X kromozomu üzerindeki KDM6A geni tarafından kodlanan KDM6A adlı bir proteinin seviyesinin erkeklere kıyasla daha yüksek olduğu görüldü. Kadın hücrelerinde ayrıca bağışıklıkla ilgili gen aktivitesinde de daha yüksek seviyeler gözlemlendi.
KDM6A geninin beyindeki rolünü daha derinlemesine araştırmak için araştırmacılar, laboratuvar farelerindeki bu genin aktivitesini "devre dışı bıraktılar", özellikle de kemirgenlerin mikrogliya hücrelerinde. Ardından, farelerde bilinen yöntemlerle MS benzeri bir durum indüklediler.
Genin aktivitesi devre dışı bırakılan dişi fareler daha iyi yürüdü ve beyin dokularında daha az sinir hasarı ile daha fazla sağlam, miyelin kaplı sinir lifi olduğu görüldü. Bu farelerde ayrıca, KDM6A geni aktif olan dişi farelere kıyasla T hücreleri adı verilen bağışıklık hücrelerinin daha az sızdığı gözlemlendi.
Ancak genin devre dışı bırakılmasının erkek fareler üzerinde hiçbir etkisi olmadığı bildirildi. Bu bulgu, KDM6A geninin kadınlarda iki kopyası olduğu ve bir kopyanın sessize alınmasından kaçması nedeniyle beyin inflamasyonunu besleyebileceğini düşündürüyor. Dolayısıyla, kadınlar artırılmış dozda KDM6A proteini alıyor olabilir.
Araştırmacılar daha sonra KDM6A'yı devre dışı bırakmanın etkilerini taklit edebilecek bir ilaç arayışına girdiler. Daha önceki çalışmalar, metformin'in diğer hücre tiplerinde KDM6A enzimini engelleyebileceğini göstermişti, bu da araştırmacıların metforminin mikrogliyalarda da aynı etkiyi gösterip göstermeyeceğini merak etmesine neden oldu. Ekipler, metformin'in dişi farelerde beyin inflamasyonunu sakinleştirdiğini ve belirtileri iyileştirdiğini, erkek fareler üzerinde ise çok az etki gösterdiğini tespit etti.
Bu durum, hem KDM6A aktivitesinin hem de metforminin etkilerinin erkekler ve kadınlar arasında farklılık göstermesi göz önüne alındığında, cinsiyete özgü tedavilerin potansiyeline işaret ediyor. Böyle bir tedavinin yalnızca erkekler üzerinde veya karma bir çalışma grubunda test edilmesi durumunda, kadınlardaki etkinliği fark edilmeyebilir; bu nedenle kadınlardan elde edilen verilerin tek başına toplanması ve analiz edilmesi gerekliliği vurgulanıyor.
Bu yeni çalışmaya dahil olmayan bir nörolog, çalışmayı "parlak" olarak nitelendirerek, kadınları MS'e daha yatkın hale getiren temel genlerden birini belirlediğini söyledi. Araştırmacı, KDM6A'nın beyindeki bağışıklık aktivitesini nasıl şekillendirdiği ve mikrogliayı "sakin tarafta" tuttuğunu anlamada bir adım daha ileri gidildiğini ekledi.
KDM6A'yı kadınların mikrogliyalarında engellemenin en etkili klinik yollarını belirlemek ve böyle bir ilacın terapötik olarak faydalı olacağını doğrulamak için takip çalışmaları ve klinik denemelere hala ihtiyaç duyuluyor.
Bu bulgular ayrıca hormonlar ve kromozomla ilişkili inflamasyon arasındaki bir etkileşime de işaret ediyor. Yapılan önceki çalışmalar, östrojenin vücuttaki inflamasyonu genellikle dengelediğini ve üreme yıllarında dişilerin beynini patojenlere ve aşırı inflamasyona karşı savunan bağışıklık aktivitesini dengelemeye yardımcı olduğunu gösteriyor. Araştırmacılar, "Dolayısıyla, menopozda östrojen seviyeleri düştüğünde, bu korumayı kaybedersiniz" şeklinde konuştu.
