Bir araştırma laboratuvarında, hücrelerden mitokondri adı verilen küçük yapıları ayıklayan bir bilim insanı, ekibinden gelen acil bir haberle sarsıldı. Yürütülen bir ameliyat sırasında domuz kalbini normal ritmine döndüremiyorlardı.
Kalp hasarını önleme üzerine çalışan ve özellikle mitokondrinin potansiyeline odaklanan bu araştırmacı, enerjiyi üreten bu organellerin, kalp gibi yüksek enerji ihtiyacı olan organlar için ne kadar kritik olduğunu biliyordu. Sağlıklı mitokondrileri hasarlı kalplere nakletmenin, organların işlevini geri kazandırıp kazandıramayacağını uzun süredir düşünüyordu.
Domuz kalbi hızla rengini kaybederken, bilim insanı bu deneyi yapmaya karar verdi. Ayıklanmış mitokondrileri bir şırıngaya doldurdu ve doğrudan kalbe enjekte etti. Gözlerinin önünde kalp normal ritminde atmaya başladı, rengi de yavaşça pembeleşti.
Yaklaşık 20 yıl önceki o günden bu yana, bu araştırmacı ve meslektaşları aynı başarıyı domuzlar ve diğer hayvanlar üzerinde de tekrarladı. Bunu, kalp ameliyatı komplikasyonları yaşayan bebeklerde gerçekleştirilen insan nakilleri izledi. Bu başarı, hasarlı organları ve hastalıkları tedavi etmek için mitokondri nakli kullanan yeni bir araştırma alanının doğmasına yol açtı. Son beş yılda, giderek artan sayıda bilim insanı, kalp durması sonrası kalp hasarı, felç sonrası beyin hasarı ve nakil için ayrılan organlardaki hasarlar için mitokondri naklini araştırmaya başladı.
Mitokondriler en çok hücreler için kullanılabilir enerji üretmeleriyle bilinir. Ancak aynı zamanda vücudun dengede kalmasına yardımcı olan, bağışıklık ve stres tepkilerini yöneten moleküler sinyaller de gönderirler. Bazı hücre türleri, felç sonrası beyin hücreleri gibi, ihtiyaç duyan diğer hücrelere doğal olarak sağlıklı mitokondri bağışlayabilir. Bu sürece mitokondri transferi denir. Bu nedenle, klinisyenlerin yaralı dokuyu yeniden canlandırmak için mitokondri nakli yaparak bu süreci hızlandırabileceği fikri bazı bilim insanları için mantıklıydı.
Tavşan ve sıçan kalp hücreleri üzerinde yapılan çalışmalarda, araştırmacı ekibi, hücrelerin plazma zarlarının mitokondriyi içine alıp hücrenin içindeki kendi mitokondrileriyle birleştiğini bildirdi. Burada, kalp fonksiyonunun iyileşmesine yardımcı olan moleküler değişikliklere neden oldukları görüldü. Kan ve oksijenden mahrum bırakılmış domuz kalplerini mitokondri ile tedavi edilen ve plasebo verilenlerle karşılaştırdığında, araştırmacı ekibi gen aktivitesi ve proteinlerde farklılıklar gözlemledi. Bu farklılıklar daha az hücre ölümü ve daha az iltihaplanma olduğunu gösteriyordu.
Yaklaşık 10 yıl önce, bir çocuk hastanesinde görevli bir kalp cerrahı, hayvan kalpleri üzerindeki çalışmaları nedeniyle bu araştırmacıya ulaştı. Cerrah, kalp defektleri olan bazı bebeklerin kalp ameliyatı sonrası komplikasyonlardan tam olarak iyileşemediğini görmüş ve mitokondri nakli yönteminin onlara yardımcı olup olamayacağını merak etmişti.
Kalp defektlerini onarmak için yapılan ameliyatlar sırasında cerrahlar, kalbi durdurmak için ilaç kullanırlar. Ancak kalp çok uzun süre kan ve oksijenden mahrum kalırsa, mitokondriler işlevini yitirmeye ve hücreler ölmeye başlar; bu duruma iskemi denir. Kan akışı yeniden başladığında, kalbi normal durumuna döndürmek yerine, daha fazla hücreye zarar verebilir ve öldürebilir, bu da iskemi-reperfüzyon hasarıyla sonuçlanır.
Araştırmacının tavşanlar ve domuzlar üzerinde yaptığı sekiz yıllık çalışmalar, mitokondri nakliyle ilgili herhangi bir güvenlik endişesi ortaya koymadığından, kalp cerrahı ve bilim insanı, kalp-akciğer desteğinden ayrılamayacak kadar kalp fonksiyonu düşük olan bebeklerde bu prosedürü denemeye değer olduğuna karar verdiler.
On hastanın ebeveynleri, kurumun inceleme kurulu tarafından onaylanan deneysel prosedüre rıza gösterdi. 2015'ten 2018'e kadar süren bir pilot çalışmada, araştırmacı kalp ameliyatı için yapılan kesilerden kalem silgisi boyutunda kas örnekleri çıkardı, mitokondrileri izole etmek için bir filtreleme tekniği kullandı ve işlevsel olduklarını doğruladı. Daha sonra ekip, bu organelleri bebeğin kalbine enjekte etti.
Ekip, 2021'de yayınladığı raporda, bu 10 bebekten sekizinin, yaşam desteğinden ayrılabilecek kadar kalp fonksiyonunu geri kazandığını bildirdi. Bu oran, 2002-2018 yılları arasında benzer 14 vakadan sadece dördünün iyileştiği geçmiş verilerle karşılaştırıldığında oldukça dikkat çekiciydi. Tedavi ayrıca iyileşme süresini de kısalttı; mitokondri nakli yapılan grupta ortalama iki gün sürerken, kontrol grubunda dokuz gün sürdü. İki hasta hayatta kalamadı; bir durumda müdahale bebeğin diğer organları iflas etmeye başladıktan sonra yapılmıştı, diğerinde ise dört ay sonra bir akciğer sorunu gelişti. Bu ekip şu ana kadar 17 bebek üzerinde bu prosedürü gerçekleştirdi.
Nakil prosedürü hala deneysel aşamada ve henüz daha geniş klinik kullanım için pratik değil. Ancak araştırmacı, bu yöntemin bir gün kan akışının kesilmesinden kaynaklanan böbrek, akciğer, karaciğer ve uzuv yaralanmalarını tedavi etmek için kullanılabileceğini umuyor.
Bu sonuçlar, benzer iskemi-reperfüzyon hasarları yaşayan hastaları olan diğer klinisyenlere de ilham verdi. Bunlardan biri, pıhtıların beyne kan gitmesini engellediği iskemik felçtir. Doktorlar pıhtıları çözebilir veya fiziksel olarak çıkarabilir, ancak beyni reperfüzyon hasarından korumanın bir yolu bulunmamaktadır. Bir endovasküler beyin cerrahı, "Yürüyemeyen veya konuşamayan hastalar görüyorsunuz. Daha iyisini yapmak istiyorsunuz ama elinizde bir şey yok" diyor.
Aynı beyin cerrahı, 12 yıl önce mitokondri nakli üzerine yapılan çalışmaları incelemiş ve özellikle başka bir araştırma ekibinden gelen bir raporla etkilenmişti. Bu rapor, fareler üzerinde yapılan deneylerde, beynin destek ve koruma hücreleri olan astrositlerin, felçten zarar görmüş nöronlara mitokondrilerinin bir kısmını aktararak iyileşmelerine yardımcı olabileceğini gösteriyordu. Belki de, diye düşündü, mitokondri nakli insan felç vakalarında da işe yarayabilir.
Beyin cerrahı, mitokondrinin beyne güvenli bir şekilde nasıl ulaştırılacağını bulmak için yıllarca hayvan araştırmacılarıyla çalıştı. İskemik felç geçiren sadece dört kişi üzerinde, prosedürün güvenliğini test etmek için bir klinik deneme gerçekleştirdi. Bu denemede, felce neden olan tıkanıklığı manuel olarak çıkarmak için boyundaki bir arterden bir kateter beslendi, ardından kateter daha ileri itilerek mitokondriler serbest bırakıldı ve kan damarları yoluyla beyne ulaştırılması sağlandı.
2024'te yayımlanan bulgular, mitokondri verilen hastalarda herhangi bir zarar görülmediğini ortaya koydu; ancak bu deneme etkinliği test etmek için tasarlanmamıştı. Beyin cerrahının ekibi şimdi, müdahalenin güvenliğini daha fazla değerlendirmek için katılımcı topluyor. Bir sonraki adım, mitokondrilerin ihtiyaç duyulan yere ulaşıp ulaşmadığını ve işlev görüp görmediğini belirlemek olacak. Beyin cerrahı, "Bunu gösterene kadar, terapötik bir fayda olduğunu söyleyebileceğimize inanmıyorum" diyor.
Araştırmacılar, organ bağışının da mitokondri nakillerinden fayda sağlayabileceğini umuyor. Böbrek gibi bağışçı organları, çok uzun süre kan akışı olmadığında hasar görür ve nakil cerrahları bu tür yaralanma riski daha yüksek olan böbrekleri reddedebilir.
Mitokondri nakillerinin bu organları yeniden canlandırıp canlandıramayacağını test etmek için, bir nakil cerrahı ve bilim insanı olan araştırmacı ve meslektaşları, dört domuz böbreğine mitokondri, üç domuz böbreğine ise bir kontrol maddesi enjekte etti. 2023 yılında yayımladıkları raporda, mitokondri ile tedavi edilen böbreklerde daha az ölen hücre ve çok daha az hasar gözlemlediklerini bildirdiler. Moleküler analizler de enerji üretiminde bir artış olduğunu gösterdi.
Araştırmacı, henüz erken aşamalar olsa da, mitokondri naklinin bağış için uygun olmayan organları kurtarmada değerli bir araç haline gelebileceğinden emin olduğunu belirtiyor.
Bu çalışmalar hem heyecan hem de şüphe uyandırdı. Bir mitokondri biyoloğu ve 2022'de yayımlanan bir mitokondri sinyal rolleri incelemesinin ortak yazarı olan bir uzman, "Kesinlikle çok ilginç bir alan" diyor. Ancak mitokondri ekstraksiyonunu ölçeklendirmek ve izole edilmiş organelleri nasıl depolayıp koruyacaklarını öğrenmek, bu tür tedavileri daha geniş bir gerçeklik haline getirme yolunda büyük teknik engeller teşkil ettiğini ekliyor. "İnsanlar bu aşamaya ulaşabilirse harika olurdu" diye belirtiyor.
Bir başka mitokondri araştırmacısı ise, "Bunu dikkatle inceleyen çok sayıda düşünceli insan olduğunu düşünüyorum, ancak büyük soru şu: Mekanizma ne?" diyor. Bağışçı mitokondrinin işlevsiz doğal organelleri onardığından veya değiştirdiğinden şüphe duyuyor, ancak mitokondri bağışının dolaylı olarak hasarlı dokuya fayda sağlayan stres ve bağışıklık sinyallerini tetiklemesinin mümkün olduğunu belirtiyor.
Mekanizma ne olursa olsun, bazı hayvan çalışmaları mitokondrinin faydalarını sağlaması için işlevsel olması gerektiğini gösteriyor. Kalp durmasında mitokondrinin rolünü inceleyen bir acil tıp uzmanı, kalp durması sonrası sıçanları tedavi etmek için taze mitokondri, dondurulup çözülmüş mitokondri ve plaseboyu karşılaştıran bir çalışma yürüttü. Taze, işlevsel mitokondri alan 11 sıçan, plasebo alan 11 sıçana göre üç gün sonra daha iyi beyin fonksiyonuna ve daha yüksek hayatta kalma oranına sahipti; işlevsel olmayan dondurulmuş-çözülmüş mitokondri bu faydaları sağlamadı.
Araştırmacılar, mitokondri nakillerinin onaylanması ve iskemi-reperfüzyon yaralanmalarını yaygın olarak tedavi etmek için kullanılabilmesi için mitokondri terapisinin mekanizmalarına ilişkin daha fazla araştırma, geliştirilmiş mitokondri dağıtım teknikleri, daha büyük denemeler ve bildirilen başarıların bir araya gelmesi gerektiğini belirtiyorlar. Nihai hedef, çeşitli sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından nakil için kullanılabilecek, bir nevi evrensel bir mitokondri bankası oluşturmak olacaktır.
Acil tıp uzmanı, "Henüz çok başındayız, nasıl çalıştığını bilmiyoruz. Ama çok ilginç bir şeyler yaptığını biliyoruz" diye ekliyor.
