İnsan Genomu Projesi'nin tamamlanmasından yirmi iki yıl sonra, bilim insanları insan genetik varyasyonlarının şimdiye kadar derlenen en kapsamlı kataloğunu ortaya çıkardı.
Nature dergisinde yayınlanan iki yeni makalede, bilim insanları dünya genelinden 1.084 kişinin DNA'sını sıraladı. Her bir kişiden alınan uzun genetik materyal parçalarını analiz etmek için son teknolojik gelişmelerden yararlanarak, bu parçaları bir araya getirdiler ve sonuçta elde edilen genomları ayrıntılı bir şekilde karşılaştırdılar.
Bu çalışmalar, insan genomundaki "yapısal varyantlar" hakkındaki anlayışımızı derinleştiriyor. Bu tür varyasyonlar, DNA kodundaki tek bir "harfi" etkilemek yerine, kodun büyük parçalarını etkiliyor; silinebilir, eklenebilir veya DNA'nın ters çevrildiği ya da farklı bir konuma taşındığı yerleri kapsayabilir.
Bu çalışmalar, daha önce teknolojik olarak incelenmesi zor olduğu için "gizli" kalan insan genomu özelliklerini ortaya çıkardı. Örneğin, genomun büyük bir kısmı tekrar eden kodları içeriyor ve bunlar işlevsel olmayan yapılar olarak düşünülüyordu. Ancak artık bu dizilerin "junk DNA" (işe yaramaz DNA) olmadığı ve yeni çalışmaların bu uzun süredir yanlış anlaşılan DNA dizilerine ışık tuttuğu anlaşılıyor.
Ayrıca, yeni çalışmalarda üretilen tüm veriler açık erişimli olduğundan, alandaki diğer araştırmacılar genetik hastalıkların temelini anlamak için bu bulguları ve geliştirilen araçları kullanabilirler. Bu ilerlemelerin bir kısmının tıbbi tanı süreçlerine de dahil olacağına inanılıyor.
1.000'den Fazla Genom
2003 yılında "tam" insan genomunun ilk taslağı yayınlandığında, o dönemin teknolojik sınırlamaları nedeniyle dizinin yaklaşık %15'i eksikti. 2013 yılında bilim insanları bu açığın yaklaşık yarısını kapatmayı başardı. Ve nihayet 2022'de ilk "kesintisiz" insan genomu yayınlandı.
2023'te araştırmacılar, ağırlıklı olarak tek bir kişinin DNA'sına dayanmak yerine dünya genelinden 47 kişinin DNA'sını içeren bir insan pangenomunun ilk taslağını yayınladılar. Aynı yıl, daha önceki "kesintisiz" genomda erkek cinsiyet kromozomu hala eksik olduğu için, ilk kez baştan sona sıralanan bir insan Y kromozomu yayınlandı.
Son birkaç yılda, yeni teknolojiler ve çoğunlukla Avrupa kökenli olmayan popülasyonların DNA örneklemesini genişletme çabaları sayesinde alan ilerlemeye devam etti. Bu ilerlemeler, bu hafta Nature'da yayınlanan iki makaleyi müjdeledi.
İlk çalışmada, araştırmacılar beş kıtada 26 popülasyonu temsil eden 1.019 kişinin DNA'sını sıraladı. DNA'yı analiz etmek için, her biri on binlerce baz çiftinden oluşan "uzun okumalar" toplandı; bir baz çifti, bir DNA molekülünün sarmal merdivenindeki bir basamağa karşılık gelir.
Çalışmanın ortak yazarlarından birinin belirttiğine göre, yaklaşık 100 baz çifti uzunluğundaki kısa okumalarla, birbirine benzeyen genom bölgelerini ayırt etmek zordur. Bu durum, özellikle genomun tekrar eden bölgelerinde daha da belirgindir. Yaklaşık 20 bin baz çifti uzunluğundaki daha uzun okumalarla, her bir okumayı genomda benzersiz bir konuma atamak çok daha kolay hale geliyor.
Çalışmada ortaya çıkarılan yeni genomik varyasyonların yarısından fazlası, zıplayan genler olarak da bilinen transpozonlar dahil olmak üzere bu zorlu tekrar eden bölgelerde bulundu. Transpozonlar, genomun farklı konumlarına sıçrayarak kodlarını kopyalayıp yapıştırabilirler. Bazen, indikleri yere bağlı olarak, genomu istikrarsızlaştırabilir, zararlı mutasyonlara neden olabilir ve kanser gibi hastalıklara katkıda bulunabilirler.
Çalışma, bu transpozonlardan bazılarının aktivitesini artırmak için düzenleyici dizileri "kaçırabileceğini" ortaya koyuyor ve mutajeniteye, yani mutasyon tetikleme yeteneklerine ilişkin biyolojik mekanizmaların anlaşılmasına katkıda bulunuyor.
Zıplayan genler, belirli düzenleyici moleküller olan uzun kodlamayan RNA'lar ile "yolculuk yaparak" normalde yapacaklarından çok daha fazla kopya oluşturabiliyorlar. Bu, araştırmacılar için oldukça şaşırtıcı bir mekanizma.
%95'ten %99'a
İkinci çalışma çok daha az genom (toplamda sadece 65) içeriyor, ancak bu genomları ilk çalışmaya göre daha kapsamlı bir şekilde sıraladı. İlk çalışma analiz edilen her genomun yaklaşık %95'ini yakalarken, ikinci çalışma %99'luk tamamlanmış genomlar üretti.
Bu küçük gibi görünen farkın, genom bilimcileri perspektifinden oldukça büyük olduğu belirtiliyor. Son birkaç yüzdelik dilimi elde etmek büyük bir başarıdır.
Bu sıçrama, farklı dizileme tekniklerinin yanı sıra yeni analiz yaklaşımlarını gerektirdi. Bu proje, şu anda kullandığımız büyük miktardaki uzun okumalı veriyi işlemek için son teknoloji yazılımlar kullandı; birkaç yıl önce, özellikle sentromerleri de içeren tam bir insan kromozomunu baştan sona birleştirmek, yazılım ve algoritmalar henüz olgunlaşmadığı için neredeyse imkansızdı.
Dizileme teknikleri arasında, çok az hataya sahip uzun okumalar üreten bir teknik ve biraz daha fazla hataya eğilimli ultralong okumalar üreten bir teknik yer aldı. Daha az genomun analiz edilmesi pahasına, bu yaklaşım ikinci çalışmanın ilkinde tamamen gözden kaçan DNA dizilerini yakalamasını sağladı.
Bu "gizli" bölgeler arasında, hücre bölünmesi için anahtar olan kromozomların merkezlerindeki önemli yapılar olan sentromerler de bulunuyordu. Bir hücre bölünmeye hazırlanırken, lifler sentromerlere bağlanır ve ardından kromozomu ikiye çeker. Çalışma, sentromerlerin yaklaşık %7'sinde, bunlara liflerin bağlanabileceği tek bir yer yerine muhtemelen iki yer olduğunu buldu.
Bu durum, bu kromozomların daha dengesiz olabileceği anlamına gelebilir mi? Eğer iğ ipliği (lif) iki noktaya bağlanırsa, karışabilir. Bu spekülatif bir fikir olsa da, artık araştırılabilecek bir durumdur. Bir sonraki adımın bu sentromer varyasyonlarının etkilerini deneysel olarak incelemek olacağı belirtiliyor.
Kromozom bölünmesindeki sorunlar çeşitli durumlara yol açabilir. Örneğin, Down sendromu, hücrelerin sperm ve yumurta oluşturmak için bölündüğü mayoz sırasında kromozom ayrılmasında meydana gelen bir hatanın sonucudur.
İlk çalışma gibi, ikinci çalışma da zıplayan genlere benzeri görülmemiş bir bakış sunarak 12.900'den fazla zıplayan gen kataloğu oluşturdu. Kanser dışında, zıplayan genler mutasyonlara neden olarak çeşitli genetik hastalıklara neden olabilir ve genlerin nasıl açılıp kapandığına dair daha ince değişiklikleri tetikleyebilirler. Zıplayan genlerin çeşitliliğinin daha iyi anlaşılması, insan sağlığı ve hastalığındaki rollerini çözmeye yardımcı olabilir.
Her iki çalışmaya bakıldığında, bilim insanları artık yeni sıralanan genomları genom ve sağlık verilerini içeren diğer veri kümeleriyle karşılaştırabilirler. Bu, yeni keşfedilen yapısal varyasyonları somut sağlık sonuçlarına bağlama ve nihayetinde bu bilgileri tıbbi uygulamalara dahil etme yolundaki ilk adım olacaktır.
Bazı klinik çalışmalar, varyasyonları belirlemede daha yüksek hassasiyet sağlayacakları için bu (dizileme) tekniklerini göz ardı edemeyecektir. Varyantları gözden kaçırmak istemezsiniz.
Genomik verileri iyileştirmek için hala yapılması gereken işler var. Az temsil edilen popülasyonlardan daha fazla DNA dahil edilebilir ve süreci daha verimli ve doğru hale getirmek için dizileme teknikleri ve yazılımlar daha da geliştirilebilir. Ancak bu arada, bu iki yeni çalışma büyük bir teknolojik başarıyı temsil ediyor.
Bu gelişmiş araçlar, şu anda her genom için kullandığımız devasa uzun okuma verilerini işlemek üzere yakın zamanda geliştirildi. Birkaç yıl önce, özellikle sentromerleri içeren tam bir insan kromozomunu baştan sona birleştirmek, yazılım ve algoritmalar henüz olgunlaşmadığı için neredeyse imkansızdı.
