Bilim insanları, insan genomunda DNA'nın mutasyona uğrama olasılığının en yüksek olduğu kesin bölgeleri belirledi. Bu bölgeler, genetik hastalıkların anlaşılmasında kritik rol oynayabilir.
RNA polimerazın, transkripsiyon başlangıç bölgeleri olarak bilinen DNA'yı okuyup kopyalama talimatlarını açtığı noktalarda, genomumuz hasara ve bazen de kalıcı değişikliklere yol açabilen kusurlu onarımlara karşı özellikle savunmasızdır. Bilim insanları bu bölgeleri 'mutasyon sıcak noktaları' olarak adlandırıyor ve genetik hastalıkları anlamak için bu noktalar büyük önem taşıyor.
Genetik uzmanı Donate Weghorn, "Bu diziler mutasyonlara son derece yatkındır ve protein kodlayan dizilerle birlikte tüm insan genomundaki en işlevsel olarak önemli bölgeler arasında yer alır" diyor.
Genetik mutasyonlar genellikle hasarlı DNA'nın doğru bir şekilde onarılamaması durumunda ortaya çıkar ve bu da genomda küçük ama geri döndürülemez bir değişiklikle sonuçlanır.
Mutasyonların çoğu zararsızdır ve sağlık veya gelişim üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir. Nadiren de olsa, mutasyonlar faydalı olabilir. Avantajlı mutasyonlar evrimi ve yaşamın değişen koşullara uyum sağlama yeteneğini tetikler.
Ancak zararlı mutasyonlar ciddi sorunlara yol açabilir ve hatta nesilden nesile aktarılabilir.
Dünya genelinde yaklaşık 300 milyon insanın nadir genetik bozukluklardan etkilendiği tahmin ediliyor. İnsan genomunun mutasyona yatkınlığını anlamak, bu bozuklukları incelemek için doğru modeller geliştirmede hayati önem taşıyor.
DNA hasarı, genomunuzun RNA adı verilen haberci moleküllere kopyalandığı transkripsiyon süreci sırasında önemli ölçüde artar.
Genomunuzu bir yemek kitabı, bir geni ise o yemek kitabındaki bir tarif olarak düşünebilirsiniz. RNA polimeraz, tarifi bir post-it notuna kopyalamak için yemek kitabını açar ve sonra kitap kapanır. Bu eylemler sonucunda hücre başına günde yüz binlerce kez hasar oluşabilir.
Weghorn ve meslektaşları, transkripsiyonun başladığı yerlerdeki bu ekstra aşınma ve yıpranmanın, kalıcı genetik mutasyonlara dönüşen kusurlu onarım oranında artışa neden olup olmadığını merak ettiler.
Bu fikri test etmek için araştırmacılar, devasa insan genomu veri kümelerine daldı ve 220.000'den fazla bireyde yaklaşık 15.000 gen boyunca son derece nadir mutasyonları (ERVs) takip etti. Bunlar, nesiller boyu devam eden kalıtsal mutasyonlardır.
Ayrıca 10 "üçlü" (trio) çalışmadan elde edilen verileri de incelediler. Bunlar, çocuğun miras almadığı, yani sperm, yumurta veya birleştikten sonra rastgele meydana gelen de novo mutasyonları (DNMs) belirlemek için bir baba, bir anne ve onların ortak çocuğunun genomlarının sıralandığı çalışmalardır.
ERVs olan kişilerde, araştırmacılar transkripsiyon başlangıç bölgeleri etrafında çok güçlü ve tutarlı bir mutasyon sıcak noktası buldular. Yemek kitabı analojisine geri dönecek olursak, sanki şef kitabı açarken sayfayı yırtmış veya sos dökmüş ve bu hasarı onarmak, malzeme listesinin bir kısmını gizlemiş veya değiştirmiş gibi.
Ancak, DNM çalışmalarında bu sıcak nokta gizemli bir şekilde ortadan kayboldu. Eğer gerçekten var olsaydı, hem yeni hem de kalıtsal mutasyonlarda ortaya çıkması gerekirdi.
Cevap, embriyonik döllenmeden sonraki ilk hücre bölünmesi aşamalarında ortaya çıkan mozaik mutasyonlar üzerine daha önce yayınlanmış 11 çalışmadan geldi. Bu durum her insanda görülür; hepimiz en az bir hücrede mozaik mutasyon taşırız.
Ekip mozaik verilerine baktığında, kaybolan sıcak nokta tam da ERV analizindeki sıcak nokta ile aynı yerde yeniden ortaya çıktı.
Erken embriyonik mutasyonlar transkripsiyon başlangıç noktalarında kümeleniyordu, ancak mozaik mutasyonlar yamalı olduğu için dizileme gürültüsü gibi görünebilir ve birçok DNM çalışma hattı bunları otomatik olarak hariç tutar.
Weghorn, "Bu çalışmalarda bir kör nokta var," diyor.
"Bunun üstesinden gelmek için, mozaik mutasyonların varlığını tespit etmeye yardımcı olmak üzere mutasyonların birlikte görülme örüntülerine bakılabilir. Ya da verilere tekrar bakılıp, sıcak nokta tarafından en güçlü şekilde etkilenen genlerin transkripsiyon başlangıçlarına yakın meydana gelen göz ardı edilmiş mutasyonlar yeniden incelenebilir."
Üç veri kümesini birlikte inceleyerek, araştırmacılar transkripsiyon başlangıç noktalarındaki hassasiyetin ardındaki mekanizmaları çözebildi.
Bir genin başlangıcı, RNA polimerazın DNA'yı nazikçe çözmek için sık sık durakladığı yoğun, kırılgan ve karmaşık bir yerdir. Bu mekanizma yanlış çalışabilir veya DNA'yı biraz fazla uzun süre açıkta bırakabilir, bu da temiz iyileşmek yerine yara izi bırakan hasara yol açar.
Bu, DNA mutasyonlarının nereden geldiği konusundaki bulmacanın eksik bir parçasıdır ve de novo mutasyon verilerine dayanan genetik durum çalışmalarını iyileştirebilir.
