İlaç direncine karşı koymayı öğrenen kanser hücreleriyle mücadelede umutsuzluğa kapıldığınızda, akla gelmeyecek çözümler gündeme gelebilir. Yapılan yeni bir araştırmaya göre, parazitlere karşı kullanılan bir ilaç, ilaç dirençli akciğer kanserinin tedavisinde potansiyel bir çözüm sunuyor.
Araştırmacılar, bir parazit ilacını, hedefe yönelik bir akciğer kanseri ilacıyla birleştirdi. Laboratuvar deneylerinde, bu kombinasyonun dirençli kanser hücrelerinin canlılığını önemli ölçüde azalttığı gözlemlendi. Fareler üzerinde yapılan çalışmalarda ise, tümörlerin büyüme hızının, tek başına kullanılan ilaçlara kıyasla bu kombinasyonla daha yavaş olduğu belirlendi.
Bu çalışmanın temelinde, tedaviye karşı direnç kazanmış kanser hücrelerinin zayıf noktalarını tespit edip bu zayıflıkları hedeflemek yatıyor.
Konuyla ilgili açıklamalarda bulunan farmakoloji araştırmacısı Shakta Mani Satyam, "Bu bulgular, ilaç direncine sahip kanser hücrelerinin yenilmez olmayabileceğini, aksine bizim hedefleyebileceğimiz zayıflıklara sahip olabileceğini gösteriyor. Bu heyecan verici bir gelişme," ifadelerini kullandı.
Yayınlanan çalışma, hedefe yönelik bir kanser tedavisi olan gefitinib ile parazit enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan mebendazole'ü bir araya getirdi. Özellikle gefitinib tedavisine direnç kazanmış bir EGFR mutasyonu taşıyan küçük hücreli dışı akciğer kanseri modeli üzerinde duruldu.
EGFR, hücrelerin büyümesi için sinyal ileten bir proteindir. Genetik değişiklikler bu sinyalleri sürekli aktif tutarak kanser hücrelerinin çoğalmasına neden olabilir. Gefitinib bu proteini bloke eder, ancak dirençli hücreler farklı yollar bularak büyümeye devam edebilir.
Araştırmacılar, bu hücrelerin başka bir bölümünü bozarak onları daha savunmasız hale getirip getiremeyeceklerini merak ettiler.
Mebendazole, hücre içindeki bölünmeyi düzenleyen ve madde taşınmasını sağlayan küçük yapılara müdahale eder. Bu yapılar, çoğalan hücrelerin ihtiyaç duyduğu temel süreçleri destekler.
Satyam, "Fikrimiz, kansere iki farklı yönden eş zamanlı saldırmaktı," dedi ve ekledi: "Gefitinib büyüme sinyalini engellerken, mebendazole hücrenin iç mekanizmasını bozarak DNA replikasyonuyla ilişkili stresi artırıyor."
Her bölünen hücrenin DNA'sını kopyalaması gerekir. Ekibin mantığı, hem büyüme sinyalini hem de iç mekanizmayı bozmanın, dirençli hücrelerin sürekli çoğalma baskısıyla başa çıkmasını zorlaştırabileceği yönündeydi.
İlk olarak, dirençli insan akciğer kanseri hücreleri üzerinde ilaçlar test edildi.
72 saat sonra, yalnızca gefitinib ile hücre canlılığı, işlem görmemiş kontrol grubunun yaklaşık %93'ü seviyesinde kaldı. Düşük konsantrasyonda mebendazole tek başına kullanıldığında bu oran yaklaşık %80'e düştü.
Ancak, iki ilacın kombinasyonu bu değeri yaklaşık %38'e indirdi.
Daha yüksek konsantrasyonda mebendazole tek başına kullanıldığında ise canlılık yaklaşık %30'a kadar düştü.
Çalışmaya göre, düşük konsantrasyondaki mebendazole ile yapılan kombinasyonun elde ettiği düşüş, yüksek konsantrasyondaki mebendazole'ün tek başına sağladığına benzer bir etki gösterdi.
Hücre deneylerinde, DNA hasarı da tespit edildi. Araştırmacılar bu bulguları, DNA kopyalanmasıyla ilişkili artan stres ile tutarlı olarak yorumladı.
Ardından, dirençli insan hücrelerinden büyütülen tümörleri taşıyan fareler üzerinde deneyler yapıldı.
Her tedavi grubunda sekiz fare bulunan 40 günlük bir çalışmada, tümörlerin iki katına çıkma süresi tedavi olmadan ortalama 6,2 gün sürdü. Mebendazole tek başına bu süreyi 10,3 güne, gefitinib tek başına ise 15,5 güne çıkardı.
Her iki ilacın birlikte kullanılmasıyla, tümörlerin iki katına çıkma süresi 25 güne ulaştı.
Ancak, tümörler tamamen yok olmadı ve bulgular henüz klinik öncesi aşamadadır. Tek bir dirençli kanser modelinden elde edilen sonuçlar, diğer akciğer kanseri türlerinin nasıl yanıt vereceğini kesin olarak belirleyemez.
Araştırmacılar ayrıca mebendazole'ün gefitinib direncini tersine çevirip çevirmediğini veya dirençli hücrelerin hayatta kalma yeteneğini azaltan ek hasar verip vermediğini henüz kesin olarak belirleyemedi. İlaçların sinerjisini resmi olarak ölçmediler veya DNA kopyalama mekanizmasının nasıl başarısız olduğunu doğrudan izlemediler.
Satyam, "Bulgularımız, bu kombinasyonun yalnızca ek bir hasar kaynağı olmaktan daha fazlasını yaptığını gösteriyor, ancak gefitinib'e duyarlılığı tamamen geri kazandırdığını henüz kesin olarak söyleyemeyiz," dedi.
İnsan tümörlerine yeterli miktarda ilaç ulaştırmak da ayrı bir engeldir. Mebendazole'ün yutulduktan sonra emilimi değişkenlik gösterebilir, bu nedenle etkili ilaç maruziyeti ve dozajın daha fazla araştırılması gerekmektedir.
Farelerde kalıcı kilo kaybı gözlenmedi, ancak bu tek başına güvenliği kanıtlamaz. Organlar ve sağlıklı dokular üzerindeki etkiler, uzun süreli kullanım ve ilaçlar arasındaki etkileşimler gibi konuların daha fazla deneyle incelenmesi gerekmektedir.
Ek dirençli hücre hatları ve hastadan elde edilen tümör modelleri, araştırma öncelikleri arasındadır. Satyam, daha yeni bir EGFR hedefli tedavi olan osimertinib'e karşı direncin gelecekteki araştırmalar için önemli bir soru olduğunu belirtti.
Satyam, "Sonuçlar bizi cesaretlendiriyor, ancak klinik potansiyeli hakkında herhangi bir sonuca varmadan önce ek klinik öncesi doğrulama ve ilaç maruziyeti ile güvenliğin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir," diye ekledi.
