Almanya'da yaşayan bir hasta, lösemi tedavisinde uygulanan kök hücre naklinin ardından altı yıldır HIV virüsünden tamamen kurtulmuş durumda. Bu gelişme, HIV tedavisinde uzun vadeli çözümler için umut veriyor.
Berlin 2 (B2) olarak bilinen ve uzun süreli HIV remisyonu sağlayan yedinci hasta olan bu kişi, lösemi tedavisinin ardından HIV'e karşı dirençli bir mutasyona sahip tek kopyalı kök hücrelerle nakil oldu. Diğer hastalarda görülen iki kopyalı mutasyona sahip kök hücrelerin aksine, bu tek kopyalı hücrelerin HIV direncini kısa süreli ancak daha az kalıcı kıldığı düşünülüyordu. Bu durum, virüsün vücuttan temizlenmesinde rol oynayan kesin mekanizmalar hakkında soru işaretleri doğuruyordu.
Bu başarı, HIV tedavisinde yeni yolların keşfedilmesine ışık tutuyor. HIV, vücudun bağışıklık hücrelerine saldırarak bağışıklık sistemini zayıflatan ve kişiyi diğer enfeksiyonlara karşı savunmasız bırakan zorlu bir virüs. Hızlı mutasyon geçirmesi ve tedaviye uyum sağlanamazsa ilaçlara direnç geliştirebilmesi, HIV'i tedavi etmeyi son derece güçleştiriyor.
HIV, konakçı hücrelere bağlanmak ve girmek için CCR5 adı verilen bir reseptörü kullanıyor. Hücre içine girdikten sonra DNA'sını genoma yerleştiriyor. Virüs, yıllarca uzun ömürlü bazı bağışıklık hücreleri içinde uykuda kalarak vücutta latent bir virüs rezervuarı oluşturabiliyor. Bu rezervuardaki HIV, bağışıklık sistemi tarafından fark edilemiyor ve antiretroviral tedavi (ART) ile de temizlenemiyor. Hasta düzenli ART dozlarını almayı bıraktığında, bu rezervuarda saklanan virüs yeniden aktifleşerek enfeksiyonu alevlendirebiliyor.
Bu stratejileri aşmak üzere özel olarak hazırlanan tam kök hücre nakilleri, bu rezervuarların temizlenmesinde kanıtlanmış bir başarıya sahip. Nakil öncesinde hastanın bağışıklık sisteminin büyük bir kısmı, gizlenmiş HIV genom kopyalarını içeren hücreler de dahil olmak üzere kemoterapi ile yok ediliyor. Ardından, donör kök hücreleri bağışıklık sistemini sıfırdan yeniden inşa ediyor. Bu yeni hücreler, kalan az sayıdaki HIV saklanma noktasını tanıyarak, 'greft-rezervuar' yanıtı denilen bir mekanizma ile onları temizleyebiliyor.
Bugüne kadar uzun süreli HIV remisyonu sağlanan yedi hastadan beşinde, kök hücre donörlerinde nadir görülen CCR5 Δ32 mutasyonunun iki kopyası bulunuyordu. Bu mutasyon, HIV'in bağlandığı CCR5 'anahtar deliğini' bozarak virüsün hücrelere girmesini engelliyor. Her iki ebeveynden de miras alınan CCR5'in iki mutasyona uğramış kopyası, donör bağışıklık hücrelerinde işlevsel CCR5 reseptörü bulunmamasını sağlıyor. Bu da HIV'in kapıyı açmasını engelliyor ve virüsün saklanacak yeni yer bulmasını önlüyor.
B2 hastası, ebeveynlerinden miras kalan tek kopyalı CCR5 Δ32 mutasyonuna zaten sahipti. Buna rağmen 2009 yılında HIV teşhisi kondu ve 2015'te hastalanmasının ardından akut miyeloid lösemi tanısı aldı. Doktorlar uyumlu bir kök hücre donörü buldu, ancak bu donörde de yalnızca tek kopyalı mutasyon bulunuyordu. B2, aynı yıl kemoterapi ve tam kök hücre nakli geçirdi. Durumu iyileşerek 2018'de, tıbbi tavsiyelere aykırı olarak ART tedavisini bırakmasına olanak tanıdı. Bu, remisyon sürecinin başlangıcı olarak kabul ediliyor. O zamandan beri B2'nin vücudundaki virüs seviyeleri saptanamaz düzeyde kalıyor ve hatta hiç var olmayabilir.
Bu vaka, kök hücre tedavisinden sonra kalıcı HIV remisyonu için çift kopya CCR5 Δ32 mutasyonunun şart olmayabileceğini ve greft-rezervuar yanıtının başka yollarla da çalışabileceğini gösteriyor. Bu görüş, kök hücre donöründe CCR5 Δ32 aleli bulunmayan altıncı hasta olan Cenevreli hastanın durumundan da destekleniyor. Bu hasta 2021'de ART tedavisini bıraktı ve rapor edildiği tarihte remisyonda kalmaya devam ediyor.
Ancak, standart CCR5 donörlerinden kök hücre nakli alan Boston'dan iki hasta virüsün yeniden ortaya çıkmasıyla karşılaştı. Bu durum, bu vakalarda neler olup bittiğini anlamak için daha fazla araştırmanın gerekliliğini ortaya koyuyor.
CCR5 Δ32 kök hücre prosedürünün HIV hastaları için standart bir tedavi haline gelmesi pek olası görünmüyor. Kemoterapi ve tam kök hücre nakli vücut için ağır süreçler olup, yaşam boyu sürecek sağlık sorunları ve ölüm riskini de beraberinde getiriyor. Ancak, bu tedavinin başarısı, benzer mekanizmaları kullanan tedavilerin geliştirilmesine ışık tutabilir. Cenevreli hasta ve B2'nin vakaları, nadir görülen donör bulma çabasından uzaklaşarak rezervuar azaltma, kısmi CCR5 koruması ve greft-rezervuar yanıtlarını nasıl tekrarlayabileceği sorusuna odaklanılması açısından heyecan verici.
Bu hedefler, ilaç tedavileri ve gen düzenleme teknolojileri ile gerçekleştirilebilir ve bu yönde araştırmalar şimdiden devam ediyor. Araştırmacılar, bulgularını şu şekilde özetliyor: "Genel olarak, ikinci Berlin hastası B2'nin vakası, kalıcı rezervuarların önemli ölçüde azaltılmasının, homozigot CCR5Δ32 aracılı viral dirençten bağımsız olarak HIV tedavisinin sağlanabileceğini göstermektedir." Bu sonuçlar, uzun vadeli remisyon ve tedavi stratejilerinde HIV rezervuarını modüle etmenin ve potansiyel olarak ortadan kaldırmanın kritik önemini vurguluyor.
Bu sonuçlar, saygın bilim dergisi Nature'da yayımlandı.
