Doktor muayene odasında oturduğumda, "Kronik hastalıklar için genetiğin pek önemi yok," dediğinde şaşırdım. Ardından devam etti: "Bir kişinin yaşam tarzı, ne yediği ve ne kadar egzersiz yaptığı, kalp hastalığına yakalanıp yakalanmayacağını belirler."
Hastalık genetiği üzerine çalışan bir araştırmacı olarak buna tamamen katılmıyorum. Yaşam tarzı faktörleri, bir hastalığa kimin yakalanacağını belirlemede büyük rol oynar.
Ancak hikayenin tamamı bu değil. Bilim insanları 2003'te insan genomunu haritalandırdığından beri, genetiğin de bir kişinin hastalık riskinde büyük rol oynadığını öğrendiler.
Hastalık kalıtılabilirliğini - yani genetik farklılıkların hastalık riski farklılıklarını ne kadar açıkladığını - tahmin etmeye odaklanan çalışmalar, hastalık çeşitliliğinin önemli bir kısmını genellikle genetiğe bağlar.
Genomun tamamındaki mutasyonlar, tip 2 diyabet (yaklaşık %17 kalıtılabilir) ve şizofreni (yaklaşık %80 kalıtılabilir) gibi hastalıklarda rol oynuyor gibi görünüyor.
Tek bir gendeki mutasyonların hastalığa neden olduğu Tay-Sachs veya kistik fibroz gibi hastalıkların aksine, kronik hastalıklar genellikle poligendir; yani tüm genomdaki birçok gendeki birden fazla mutasyondan etkilenirler.
Her karmaşık hastalığın hem genetik hem de çevresel risk faktörleri vardır. Çoğu araştırmacı bu faktörleri teknik zorluklar ve büyük, tekdüze veri setlerinin olmaması nedeniyle ayrı ayrı inceler. Bazıları bu zorlukların üstesinden gelmek için teknikler geliştirmiş olsa da, bunlar henüz kapsamlı bir hastalık ve çevresel maruziyet grubuna uygulanmamıştır.
Yakın zamanda yayımlanan araştırmamızda, yeni mevcut veri setlerinden yararlanarak genetik ve çevresel risk faktörlerinin hastalığın altında yatan biyoloji üzerindeki ortak etkilerini ölçmek için araçlar geliştirdik.
Aspirin, Genetik ve Kolon Kanseri İlişkisi
Gen-çevre etkileşimlerinin hastalık üzerindeki etkisini göstermek için, aspirin kullanımı ve kolon kanseri örneğini ele alalım.
2001 yılında, bir araştırma merkezindeki bilim insanları, düzenli aspirin kullanımının kolon kanseri riskini nasıl azalttığını inceliyorlardı. Vücudun aspirini ne kadar hızlı parçaladığını yavaşlatan genetik mutasyonların - yani vücuttaki aspirin seviyelerinin daha uzun süre yüksek kalması anlamına gelen - ilacın kolon kanserine karşı koruyucu etkisini artırıp artırmayacağını merak ettiler.
Haklı çıktılar: Sadece yavaş aspirin metabolizmasına sahip hastalarda kolon kanseri riski azaldı. Bu da bir ilacın etkinliğinin kişinin genetiğine bağlı olabileceğini gösterdi.
Bu, genetiğin ve bir hastanın aldığı ilaçlar gibi farklı çevresel maruziyet kombinasyonlarının, bir kişinin hastalık riskini ve bir tedavinin kendisi için ne kadar etkili olacağını nasıl etkilediği sorusunu gündeme getiriyor. Genetik varyasyonların bir ilacın etkinliğini doğrudan etkilediği kaç vaka var?
Kolon kanseri ve aspirin arasındaki gen-çevre etkileşimi sıra dışıdır. Genomda tek bir konumdaki, kolon kanseri riski üzerinde büyük etkisi olan bir mutasyonu içerir. Son 25 yıldaki insan genetiği çalışmaları, araştırmacılara bu tür büyük etkili mutasyonların nadir olduğunu göstermiştir.
Örneğin, bir analiz, bir genetik varyantın boy üzerindeki medyan etkisinin sadece 0.14 milimetre olduğunu buldu. Bunun yerine, genellikle her biri bir kişinin hastalık riski üzerinde küçük ama kümülatif etkilere sahip yüzlerce varyasyon vardır, bu da onları bulmayı zorlaştırır.
Araştırmacılar, genomdaki yüzlerce noktadaki bu küçük gen-çevre etkileşimlerini nasıl tespit edebilir?
Poligenik Gen-Çevre Etkileşimleri
Genomdaki genetik varyantların farklı ortamlarda bir kişinin biyolojisi üzerinde farklı etkiler gösterdiği vakaları arayarak başladık. Her bir genetik varyantın küçük etkilerini tek tek tespit etmeye çalışmak yerine, bu küçük bireysel etkileri büyük, genom çapında bir etkiye dönüştürmek için tüm genomdaki verileri birleştirdik.
Yaklaşık 500.000 kişinin genetik ve sağlık verilerini içeren büyük bir veritabanından elde edilen verileri kullanarak, boy ve astım gibi 33 karmaşık özellik ve hastalık üzerindeki milyonlarca genetik varyantın etkisini tahmin ettik.
İnsanları hava kirliliği, sigara içme ve beslenme düzenleri gibi çevresel maruziyetlere göre gruplandırdık. Son olarak, genetiğin hastalık riski ve biyolojik belirteç seviyeleri üzerindeki etkilerinin bu maruziyetlerle nasıl değiştiğini incelemek için istatistiksel testler geliştirdik.
Üç tür gen-çevre etkileşimi bulduk.
İlk olarak, genomdaki genetik varyantlardan etkilenen 19 çift karmaşık özellik ve çevresel maruziyet bulduk. Örneğin, vücuttaki beyaz kan hücresi seviyeleri üzerindeki genetiğin etkisi, sigara içenler ile içmeyenler arasında farklılık gösteriyordu.
İki grup arasındaki genetik mutasyonların etkilerini karşılaştırdığımızda, gen-çevre etkileşiminin gücü, sigaranın genetiğin beyaz kan hücresi sayısını etkileme şeklini değiştirdiğini gösterdi.
İkinci olarak, bir özelliğin kalıtılabilirliğinin ortama bağlı olarak değiştiği durumları aradık. Başka bir deyişle, bazı genetik varyantların farklı ortamlarda farklı etkileri olmak yerine, hepsi bazı ortamlarda daha güçlü hale geliyordu.
Örneğin, vücut kitle indeksinin (VKİ) kalıtılabilirliğinin en aktif kişilerde %5 arttığını bulduk. Bu, ne kadar aktif olursanız, genetiğin VKİ'de o kadar büyük rol oynadığı anlamına gelir. HDL kolesterol seviyeleri ve alkol tüketimi, yanı sıra nevrotiklik ve kendi bildirimli uykusuzluk dahil olmak üzere 28 böyle özellik-çevre çifti bulduk.
Üçüncü olarak, orantılı veya ortak amplifikasyon adı verilen bir gen-çevre etkileşimi türü aradık. Burada, genetik etkiler artan çevresel maruziyetlerle birlikte büyür ve tersi de geçerlidir. Bu, bir özellik üzerinde genetik ve çevresel etkilerin nispeten eşit bir dengelenmesine yol açar.
Örneğin, kendi bildirimli televizyon izleme süresi arttıkça, bir kişinin bel-kalça oranı için hem genetik hem de çevresel varyans arttı. Bu muhtemelen televizyon izleme süresiyle ilgili diğer davranışların, örneğin azalan fiziksel egzersizin etkisini yansıtmaktadır.
Akciğer kapasitesi ve sigara içme, ve glikoz seviyeleri ve alkol tüketimi dahil olmak üzere 15 böyle özellik-çevre çifti bulduk.
Çevresel maruziyetler yerine biyolojik cinsiyetin genlerle etkileşimleri etkilediği durumları da inceledik. Daha önceki çalışmalar bu gen-cinsiyet etkileşimlerine dair kanıtlar göstermişti ve biz de biyolojik cinsiyetin üç tür gen-çevre etkileşimi üzerindeki etkilerinin ek örneklerini bulduk. Örneğin, nevrotikliğin cinsiyete göre değişen genetik etkileri olduğunu bulduk.
Son olarak, aynı özelliği birden fazla gen-çevre etkileşimi türünün etkileyebileceğini de bulduk. Örneğin, genetiğin sistolik kan basıncı üzerindeki etkileri cinsiyete göre değişiyordu, bu da bazı genetik varyantların erkeklerde ve kadınlarda farklı etkilere sahip olduğunu gösteriyordu.
Yeni Gen-Çevre Modelleri
Bu farklı gen-çevre etkileşim türlerini nasıl anlamlandırabiliriz? Bunların, araştırmacıların genetik ve çevresel risklerden hastalığa yol açan temel biyolojik mekanizmaları ve genetik varyasyonun insanlar arasındaki hastalık riski farklılıklarına nasıl yol açtığını daha iyi anlamalarına yardımcı olabileceğini savunuyoruz.
Aynı fonksiyonla ilgili genler, bir yol adı verilen bir birimde birlikte çalışırlar. Örneğin, kırmızı kan hücrelerinin oksijen taşıyan bileşeni olan hemin yapımında rol alan genlerin topluca heme sentez yolu'nun bir parçası olduğunu söyleyebiliriz.
Vücutta dolaşan sonuçta ortaya çıkan heme miktarları, anemi ve kanser gelişimine yol açabilecek süreçler de dahil olmak üzere diğer biyolojik süreçleri etkiler. Modelimiz, çevresel maruziyetlerin bu yolların farklı kısımlarını değiştirdiğini öne sürüyor, bu da neden farklı türlerde gen-çevre etkileşimleri gördüğümüzü açıklayabilir.
Gelecekte, bu bulgular, bir kişinin genomuna göre daha kişiselleştirilmiş tedavilere yol açabilir. Örneğin, klinisyenler bir gün birinin kalp hastalığı riskini kilo verme ilaçları alarak mı yoksa egzersiz yaparak mı azaltma olasılığının daha yüksek olduğunu söyleyebilirler.
Sonuçlarımız, gen-çevre etkileşimlerini incelemenin araştırmacılara sadece hangi genetik ve çevresel faktörlerin hastalık riskinizi artırdığını değil, aynı zamanda vücudun neresinde neyin yanlış gittiğini de gösterebileceğini ortaya koyuyor.
