Crohn hastalığıyla ilişkilendirilen bir gendeki mutasyonların, bağışıklık hücrelerinin kritik öneme sahip mod değiştirme yeteneğini bozarak aşırı tepkiye ve iltihaplanmaya yol açtığı ortaya çıktı. Yıllardır gizemini koruyan bu bulgu, hastalığın anlaşılmasına yeni bir boyut kazandırıyor.
Daha önceki çalışmalarda NOD2 genindeki varyasyonların Crohn hastalığı ile bağlantısı tespit edilmişti. Ancak bu genetik farklılıkların hastalığın gelişimindeki tam rolü uzun süre bilinmezliğini korudu.
Üniversitedeki araştırmacılar, yapay zeka (makine öğrenmesi) tekniklerini kullanarak bağırsaktaki bağışıklık hücrelerinin gen aktivitesi örüntülerini inceledi. Laboratuvar ortamında yetiştirilen hücreler ve hem sağlıklı hem de Crohn hastalığının bir türü olan inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH) görülen bağırsak örnekleri üzerinde yapılan deneyler, genetik mutasyonların, NOD2 proteinlerinin İBH'ye karşı koruma sağlama mekanizmalarını olumsuz etkilediğini gösterdi.
Makrofaj adı verilen bağışıklık hücrelerinin gen ifadelerindeki davranışlarını takip eden araştırmacılar, hangi hücrelerin bağırsağın sağlıklı kalmasına yardımcı olduğunu ve hangilerinin iltihaplı hale gelerek zarar verdiğini belirledi. Bir araştırmacı, "Bağırsak bir savaş alanıdır ve makrofajlar barış gücüdür. Yapay zeka sayesinde, zıt takımlardaki oyuncuları ilk kez net bir şekilde tanımlayabildik ve takip edebildik" açıklamasında bulundu.
Bağırsaktaki makrofajlar, enfeksiyonla mücadele eden iltihaplı ve hasarı onaran iltihap dışı olmak üzere iki farklı durum arasında geçiş yapabilir. Bu iki durum arasındaki dengenin sağlıklı bir bağırsak için önem taşıdığı biliniyordu.
Araştırma ekibi, makrofaj durumunu İBH'de kontrol eden 53 genden oluşan bir genetik imza oluşturdu. İltihap dışı makrofaj modunu destekleyen bir genin girdin adlı bir protein ürettiği anlaşıldı. Girdin ve NOD2 proteinlerinin birlikte çalıştığı ve makrofajların tehditlere karşı uyanık kalmasını ancak aşırı tepki vermemesini sağladığı görüldü. Bu proteinler olmadan, onarım modundaki makrofajlar hedefleri temizlemede daha az etkiliyken, saldırı modundakiler aşırı iltihaplı hale geliyor.
Hücre biyoloğu, NOD2'nin vücudun enfeksiyon gözetleme sistemi gibi çalıştığını belirtti. Girdin ile birleştiğinde, invazif patojenleri tespit ettiğini ve onları hızla etkisiz hale getirerek bağırsak bağışıklık dengesini koruduğunu söyledi. Bu ortaklık olmadan, NOD2 gözetleme sisteminin çöktüğü vurgulandı.
Fareler üzerinde yapılan ek deneyler de bu bulguları destekledi: Girdin eksikliği olan farelerde bağırsak iltihabı gelişti ve bağışıklık sisteminin aşırı tepkisinden kaynaklanan sepsis nedeniyle sıklıkla hayatlarını kaybettiler.
Bu keşif, İBH'ye yol açan dengesizliği ve özellikle Crohn hastalığında NOD2'nin rolünü daha iyi anlamamızı sağlıyor. Crohn hastalığının birden fazla faktörün birleşimiyle ortaya çıktığı düşünülüyor, ancak bu bulgu genel resmin önemli bir parçasını oluşturuyor.
Her zaman olduğu gibi, belirli koşullara neden olan genlerin belirlenmesi, bilim insanlarına hedefe yönelik tedaviler geliştirmek için daha fazla fırsat sunuyor. Böylece gelecekte, bağırsaklardaki makrofaj popülasyonunu NOD2 ve girdin gibi dengeli tutabilen ilaçlar geliştirilebilir.
Araştırmacılar, bu bulguların bağırsak homeostazisinin moleküler yolları ve İBH'nin ilerlemesi hakkında yeni ışık tuttuğunu ve makrofaj alt popülasyonlarındaki dengeyi yeniden sağlamak için potansiyel tedavi yolları sunduğunu belirtiyor.
Araştırma, Journal of Clinical Investigation'da yayımlandı.
