Bilim insanları, insan DNA'sına tüm genleri entegre edebilen yeni bir gen düzenleme sistemi geliştirdi. Bu teknoloji, gelecekte farklı mutasyonlardan kaynaklanan birçok genetik hastalığın tedavisinde daha iyi bir yöntem sunabilir.
Şu ana kadar bu yaklaşım sadece laboratuvar ortamında insan hücrelerinde test edildi. Ancak hastalar için güvenli ve etkili olduğu kanıtlanırsa, DNA'daki sadece belirli hataları hedef alan gen düzenleme araçlarına güçlü bir alternatif oluşturabilir. Yeni teknik, tek bir gen mutasyonunu düzeltmek yerine, genin çalışan bir kopyasını doğrudan kişinin hücrelerine yerleştirmeyi hedefliyor.
Tek bir genetik hastalığın, ilgili gende birçok farklı mutasyondan kaynaklanabileceği biliniyor. Örneğin, kistik fibrozis 2.000'den fazla farklı mutasyon nedeniyle ortaya çıkabiliyor. Mevcut gen düzenleme yöntemleriyle bu tür durumları tedavi etmek genellikle her mutasyon için özel bir yaklaşım gerektiriyor. Bu hem yoğun emek gerektiren hem de onay süreçleri açısından karmaşık bir durum.
Alternatif bir strateji ise, bozuk olan geni telafi etmek için tamamen yeni bir gen eklemektir. Prestijli bir bilim dergisinde yayımlanan rapora göre tarif edilen yeni gen düzenleme aracı, bu tür eklemeleri mümkün kılıyor ve yeni geni insan DNA'sında bozuk genin bulunduğu yerin hemen yakınına yerleştirebiliyor. Yeni gen düzenleme aracının laboratuvardan klinik uygulamaya geçmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulsa da, araştırmacılar bu gelişmeden oldukça heyecanlı.
Peki Nasıl Çalışıyor?
Klasik CRISPR sistemleri genellikle DNA'yı kesmek için proteinler kullandığından 'moleküler makas' olarak adlandırılır. Bu sistemler doğal olarak bakterilerde bulunur ve bakterilerin virüsler gibi istilacılara karşı kendilerini savunmalarına yardımcı olur.
Yeni gen düzenleme aracının çekirdeği de bakterilerden alınmıştır, ancak DNA'yı kesmez. Bunun yerine, bir konakçının DNA'sının büyük bölümlerini yüksek hedefli bir şekilde bir yerden başka bir yere taşır. CAST (CRISPR ile ilişkili transpozazlar) olarak adlandırılan bu sistemler, 2017'den beri bilinmekte ve 'sıçrayan genler' gibi davranarak aynı hücrenin DNA'sı içinde veya muhtemelen diğer hücrelerin genomlarına sıçramasına olanak tanır.
CAST'lar, moleküler makaslardan farklı olarak DNA'yı kesmedikleri için gen düzenleme için caziptir. Bu, kesilen DNA'yı onarmak için hücresel mekanizmalara güvenmek zorunda kalmazlar. Onarım süreci, genoma yeni DNA eklemeyi zorlaştırabilir ve istenmeyen mutasyonlara yol açabilir. CAST'lar ise bu sorunu aşar.
Ancak, doğal olarak bakterilerde bulunan CAST'lar insan hücreleriyle iyi çalışmaz. Daha önceki çalışmalarda araştırmacılar, doğal CAST'ları karakterize etmiş ve insan hücrelerinde DNA'yı düzenlemek için kullanmaya çalışmışlardır. Ancak sistemler çok verimsiz kalmış, DNA'yı hücrelerin %0,1'inden azına entegre edebilmiştir.
Bu nedenle araştırmacılar, CAST'ları insan terapileri için daha kullanışlı hale getirmeyi amaçladılar. Önceki çalışmalarda insan hücrelerinde biraz aktivite göstermiş bir bakteri türünden (Pseudoalteromonas) alınan bir CAST ile başladılar. Ardından, PACE adı verilen deneysel bir yaklaşım kullanarak bu CAST'ın evrimini hızlandırdılar, her turda sisteme yeni ayarlamalar eklediler.
Bu süreç sayesinde ekip, orijinaline göre insan hücrelerine DNA'yı ortalama 200 kat daha verimli bir şekilde entegre edebilen yeni bir CAST geliştirdi. Bu süreç, PACE'te 200 saatten fazla sürdü, bu da yüzlerce evrimsel nesle tekabül ediyor. Aynı süreç, laboratuvar ortamında evrimi yönlendirmenin daha geleneksel yöntemleriyle yıllar sürebilirdi.
Sıradaki Adımlar ve Potansiyel Uygulamalar
Geliştirilen CAST sistemi, 'evoCAST' olarak adlandırıldı ve insan hücrelerinde iyi çalışması için gerekli 10 temel mutasyonu içeriyor. Ancak sistem, bazı insan hücresi tiplerinde diğerlerinden daha iyi çalışıyor ve bunun nedenini anlamak için daha fazla araştırma yapılması gerekecek.
Ekip, evoCAST'ın Fanconi anemisi, Rett sendromu ve fenilketonüri gibi belirli hastalıklarda mutasyona uğramış genleri taşıyan genom bölgelerinde ne kadar iyi çalıştığını değerlendirdi. Ekip, evoCAST'ın tedavi edilen hücrelerin yaklaşık %12 ila %15'inde çalıştığını buldu. Genetik hastalıkları tedavi etmek için %100 verimlilik muhtemelen gerekli olmasa da, belirli bir durumu iyileştirmek için gereken kesin verimliliğin değişmesi muhtemeldir ve çalışma gerektirecektir.
Ekip ayrıca evoCAST'ı CAR T-hücresi terapisi (bir kanser tedavisi) için kullanılan immün hücreleri düzenlemek için bir yöntem olarak test etti ve bu amaç için de benzer şekilde verimli olduğunu buldu. Bu, bu gen düzenleme yaklaşımını sadece insan vücudunun içinde değil, aynı zamanda bu tür hücre bazlı terapileri laboratuvarda üretmek için de kullanma fikrini ortaya çıkarıyor.
Gelecekteki araştırmaların, evoCAST'ın vücutta doğru hücrelere en iyi şekilde nasıl ulaştırılacağını bulması gerekecek. Bu alanda daha birçok çalışma alanı bulunuyor.
Elbette, bu çalışmaların finanse edilmesi gerekecek. Araştırmanın finansmanı önemli bir konudur ve bu tür ileri bilimsel çalışmaların desteklenmesi, gelecekteki tedaviler için kritik önem taşır.
