Demans ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar, beyinde biriken ve sinir hücrelerini öldüren proteinlerle karakterize edilir. Ancak, bazı beyin hücreleri bu toksik süreçlere karşı direnç gösterebiliyor. Bilim insanları, nihayet bu hücreleri sağlıklı tutan 'hücresel kriz ekibi'ni keşfetti.
Fonksiyonel hallerinde, tau proteinleri beyin yapısını stabilize etmek ve besin taşımasını kolaylaştırmak gibi önemli görevler üstlenir. Ancak yanlış katlanmış tau proteinleri bir araya gelerek kümelenir ve bu kümelenmenin artması, daha ileri evre nörodejeneratif hastalıkların bir göstergesidir.
Yapılan son bir araştırmada, UCLA Health ve UC San Francisco'dan araştırmacılar, insan kök hücrelerinden elde edilen laboratuvar ortamında büyütülen nöronlarda tau birikimini incelemek için gen düzenleme teknolojilerinden faydalandı. Araştırmanın en dikkat çekici yanı ise, hastalığa neden olan gerçek bir mutasyon taşıyan insan nöronlarının kullanılmış olması.
Araştırmanın ilk yazarı, insan nöronlarının bu mutasyonla birlikte tau işleme konusunda doğal farklılıklar gösterdiğini ve bu durumun tespit edilen mekanizmaların insan hastalığıyla ilişkili olduğuna dair güven verdiğini belirtti.
Hastalığa neden olan MAPT V337M mutasyonu, 'Alzheimer kıvrımı' olarak bilinen zararlı bir şekil alan tau proteinlerinin daha fazla birikmesine yol açar. Geçmişte araştırmacılar, hastalık riskini etkileyen faktörleri ortaya çıkarmak için insan genomunu incelemiş olsalar da, altta yatan moleküler mekanizmaları bu denli detaylı anlayamamışlardı.
Araştırmanın kıdemli yazarı ise, tau proteinlerine karşı direnci belirleyen genleri tarayabildikleri ilk çalışma olduğunu ifade etti. Genetik tarama yöntemleri sayesinde, araştırmacılar insan genomundaki neredeyse her geni inceleyerek, toksik tau proteinlerinin kümelenmesini nasıl etkilediğini belirledi. Sonuç olarak, 1.000'den fazla genin beyne zarar veren küme birikiminde rol oynadığı ortaya çıktı.
Ek taramalar, beyin hücrelerinin toksik tau birikimine direncine yardımcı olan CRL5SOCS4 adlı bir protein kompleksini belirledi. Bu kompleks, tau proteinlerine bir moleküler etiket ekleyerek, hücrelerin 'çöp kutuları' olarak bilinen proteazomlar tarafından yok edilmesini sağlıyor.
Laboratuvar bulgularının gerçek vakalarla uyumluluğunu doğrulamak için araştırmacılar, Alzheimer hastalarından elde edilen beyin dokusu verilerini derleyen bir atlası inceledi. Bu inceleme sonucunda, daha yüksek CRL5SOCS4 ifadesine sahip beyin hücrelerinin daha fazla hayatta kalma gösterdiği gözlemlendi.
Toksik tau bileşenleri ayrıca, hücrelerin enerji santralleri olan mitokondrilerin işlev bozukluğundan da kaynaklanabilir. Araştırmacılar, mitokondriyal fonksiyonu etkileyen genleri devre dışı bıraktıklarında, tau proteini parçacıklarının oluşumunu tetiklediler. Bu parçacıklar, Alzheimer hastalarının kan ve omurilik sıvısında bulunan bir belirtece benzemektedir. Hücreler, enerji üretimi sırasında oluşan ve yaşlanma ile nörodejenerasyonla artan oksidatif stres yanıtı olarak bu tau parçacığını üretiyor gibi görünüyor.
Sonuç olarak, mitokondriyal genlerdeki işlev bozukluğu, tau proteinini daha yapışkan hale getirerek kümelenme olasılığını artırabilir.
Bu çalışma, genetik tarama yöntemlerinin bilinmeyen hastalık mekanizmalarını nasıl ortaya çıkarabileceğini vurguluyor. Araştırmacılar, tau seviyelerini kontrol eden ilginç yeni yollar keşfettiler, ancak bunların nasıl çalıştığı henüz tam olarak bilinmiyor.
Ayrıca, bu bulguların tedaviye dönüştürülmesi için yöntemler geliştirilmesi gerekiyor. Araştırmacılar, iki terapötik seçenek öneriyor: Birincisi, tau proteinleri kümelenmeden önce daha etkili bir şekilde uzaklaştırılmasını sağlamak için CRL5SOCS4 aktivitesini artırmak. Diğer bir yaklaşım ise, stresli proteazomların tau proteinlerini düzgün işleyememesi nedeniyle, proteazomları oksidatif stresten korumaktır.
Araştırmacılar, gelecekteki bir tedavinin, vücudun nörodejenerasyonu önlemeye yönelik doğal mekanizmasını güçlendirebileceğini düşünüyor. Bu önemli araştırma, Cell dergisinde yayımlandı.
