Vücuttaki bağışıklık tepkilerini kontrol altında tutan özel bağışıklık hücrelerinin keşfi, bu yılki Tıp veya Fizyoloji Nobel Ödülü'nü kazandırdı. Bu sayede, vücudun kendi dokularına saldırması (otoimmün hastalıklar) veya istilacılara karşı aşırı tepki vererek zarar oluşturması engelleniyor.
Keşfedilen bu özel hücreler olan düzenleyici T hücreleri, bağışıklık sisteminin hem yabancı tehditlere karşı yeterli düzeyde yanıt verirken hem de kontrolden çıkarak zarar vermemesini sağlayan hassas bir denge kurmasında kritik rol oynuyor. Bu duruma periferik immün tolerans adı veriliyor.
Nobel Ödülü'nü kazanan araştırmacılar bu keşifleri yapmadan önce, bu tür bir immün toleransın merkezi bir organ olan timus bezinde gerçekleştiği düşünülüyordu. Timus, T hücrelerinin olgunlaştığı yerdir. Burada, T hücreleri iki ana tipe ayrılır: Yabancı tehditleri algıladıklarında bağışıklık tepkilerini tetikleyen T yardımcı hücreleri ve yabancı hücreleri, kanser hücrelerini veya virüsle enfekte olmuş hücreleri öldüren T öldürücü hücreleri.
Ek Koruma Mekanizmaları
Timus bezinde, T hücreleri vücut bileşenlerine saldırmayacaklarından emin olmak için test edilir. Bu test, vücuttan alınan parçalardan oluşturulan yasak hedefler kullanılarak yapılır. Herhangi bir T hücresi, rastgele oluşturulmuş benzersiz reseptörleri aracılığıyla böyle bir endojen (vücut içi) hedefe bağlanırsa, otoimmün tepkilere neden olabileceği anlaşılır ve bu hücreler hızla yok edilir.
Ancak, bilim insanları timus dışında da bağışıklık tepkilerini yatıştırabilecek başka mekanizmaların varlığına dair ipuçları elde etmişlerdi. Bu periferik sistemler, merkezi testten geçmeyi başaran ancak yine de vücuda saldırma potansiyeli taşıyan hatalı T hücrelerini yakalamaya yardımcı olabilirdi. 1970'lerde "baskılayıcı T hücreleri" fikri ortaya atılmış olsa da, alandaki tutarsızlıklar ve yanlış yönlendirmeler birçok araştırmacının bu fikirden uzaklaşmasına neden olmuştu.
Ancak bu araştırmacılardan biri olan Shimon Sakaguchi, pes etmedi. 1980'ler ve 1990'larda Japonya'daki meslektaşlarıyla birlikte, timusları çıkarılmış farelere sağlıklı farelerden alınan bağışıklık hücreleri enjekte edildiğinde neden otoimmün bir hastalığın tetiklenmediğini anlamaya çalıştı. Bu bulgu, bağışıklık hücre enjeksiyonundaki bir şeyin immün tolerans ürettiğini ve bunun timusa bağlı olmadığını gösteriyordu.
Sakaguchi ve meslektaşları, 1995'te yayımlanan çığır açıcı bir çalışmayla sorumlu hücreleri belirledi: Yüzeylerinde CD25 adı verilen bir protein taşıyan T yardımcı hücreleri. Bu sonuca, timusları çıkarılmış farelerle yapılan deneyler sonucunda ulaştılar. Farelere sadece normal T yardımcı hücreleri (CD25'siz) verildiğinde otoimmün hastalıklar gelişti. Ancak CD25 taşıyan T yardımcı hücreleriyle birlikte verildiğinde fareler sağlıklı kaldı. Bu deney, CD25 taşıyan T yardımcı hücrelerinin farelerde immün toleransı desteklediğini gösterdi ve Sakaguchi ile ekibi bu hücrelere "düzenleyici T hücreleri" adını verdi.
Scurfy Fareleri
İşte bu noktada, bugün diğer iki Nobel ödülü sahibi olan Mary Brunkow ve Fred Ramsdell devreye giriyor. 1990'larda, otoimmün hastalıklar için tedaviler geliştiren bir ilaç firmasında çalışıyorlardı. "Scurfy fareleri" olarak bilinen tuhaf mutant fareler dikkatlerini çekmişti.
Bu mutantlar, 1940'larda yapılan bir araştırmada keşfedilmişti. Farelerde kendiliğinden oluşan bir mutasyon, şiddetli ve ölümcül bir otoimmün hastalığa neden oluyordu; ancak bu hastalık sadece erkek fareleri etkiliyordu, dişiler ise sağlıklı kalıyordu. Bu durum, mutasyonun X kromozomu üzerinde olduğunu işaret ediyordu. Brunkow ve Ramsdell, otoimmün hastalığa neden olan mutasyonu anlamak ve potansiyel olarak otoimmün hastalıklar için tedaviler geliştirmek istiyorlardı.
Günümüzde bir X kromozomu mutasyonunu bulmak nispeten kolay olsa da, 1990'larda bu çok zahmetli bir süreçti. Mutasyonun yerini 20 gen içeren 500.000 nükleotitlik bir bölgeye daralttıktan sonra, dikkatlice 19 geni taradılar ve son genin içinde bir mutasyon buldular. Bu mutasyon, kodlamayı bozarak kısa ve yapısal olarak kusurlu bir protein oluşmasına neden oluyordu. Mutasyona uğrayan gen daha önce incelenmemişti, ancak "forkhead/winged-helix" genlerine benziyordu, bu yüzden Brunkow ve Ramsdell bu gene Foxp3 adını verdiler.
Ardından, sağlıklı Foxp3 genlerini scurfy farelerine geri yerleştiren genetik kurtarma deneyleri yaptılar. Bu genetik müdahale, erkek scurfy farelerindeki şiddetli otoimmün hastalığı önledi ve mutant Foxp3'ün sorunun kaynağı olduğunu doğruladı. Araştırmacılar daha sonra scurfy fareleri ile insanlarda görülen IPEX (immün disregülasyon, poliendokrinopati, enteropati, X'e bağlı) hastalığı arasında bir bağlantı kurdu. IPEX, genç erkek çocuklarda ölümcül bir otoimmün hastalığa neden olur. Brunkow ve Ramsdell, insanlardaki Foxp3'ün mutasyonlarının da IPEX'in arkasındaki neden olduğunu gösterdiler ve tüm scurfy bulgularını 2001'de yayımladılar.
Bütün Parçaları Birleştirmek
Japonya'da Sakaguchi'nin ekibi, iki yıl sonra daha fazla bağlantı kurdu. Foxp3'ün düzenleyici T hücrelerinde seçici olarak aktif olduğunu fark ettiler. Dahası, normal T yardımcı hücrelerini Foxp3'ü aktive etmeye zorladıklarında, bu hücrelerin düzenleyici T hücrelerine dönüştüğünü gördüler.
Sonuç olarak, Foxp3 proteini, düzenleyici T hücrelerinin ana kontrol mekanizmasıdır. Yani, T hücrelerine otoimmün tepkileri durdurma ve bir enfeksiyon temizlendikten sonra güçlü bağışıklık tepkilerini yatıştırma yeteneği kazandıran geniş bir gen grubunun aktivitesini kontrol eden bir proteindir.
Genel olarak, bu bulgular periferik immün tolerans üzerine yeni araştırma alanları açtı. Araştırmacılar şimdi düzenleyici T hücrelerini olumlu yönde manipüle etmek için çalışıyorlar; örneğin, kanserli tümörleri koruyamamalarını sağlamak, otoimmün hastalıkları tedavi etmek için onları mühendislikle geliştirmek ve nakledilen organ ve dokuları özel olarak korumak için onları kullanmak gibi.
Nobel Komitesi, düzenleyici T hücrelerinin keşfi ve anlaşılmasına yönelik bu kolektif çalışmanın, bağışıklık sistemimizin nasıl çalıştığına dair temel bilgiler sağladığını ve "böylece insanlığa en büyük faydayı sağladıklarını" belirtti.
