Son 15 yıldır, melanoma (en tehlikeli deri kanseri türü) tedavisinde immün kontrol noktası inhibitörleri adı verilen ilaçlar kullanılıyor. Bu tedaviler birçok hasta için inanılmaz sonuçlar verse de, bazılarında hiçbir etki göstermiyor. Nedenini tam olarak anlamış değiliz.
Ancak Journal of Experimental Medicine'da yayınlanan yeni bir araştırma, makrofaj adı verilen bağışıklık hücrelerinin melanom hücrelerine gerçek zamanlı olarak saldırdığını gözlemlememizi sağladı. Bu buluş, tedavilerin neden herkes için işe yaramadığını anlamamıza ve bu terapileri daha geniş kitlelere ulaştırmanın yollarını bulmamıza yardımcı olabilir.
Tümörler: Sıcak ve Soğuk
Bu araştırmacılardan biri, dermatolog olarak Türkiye'de melanoma hastaları tedavi ederken, diğeri ise bağışıklık sistemi hücrelerini gerçek zamanlı gözlemleme konusunda uzmanlaşmış bir laboratuvarı yönetiyor.
İmmün kontrol noktası inhibitörlerinin birçok hastada neden başarısız olduğunu anlamak isteyen araştırmacı, bu konudaki çalışmalarına devam etmek için laboratuvara katıldı. Tedavi, onkologların "soğuk" tümörler olarak adlandırdığı, kanserin kendi ortamının T hücreleri adı verilen bir bağışıklık hücresinin saldırısını aktif olarak engellediği durumlarda başarısız oluyor. Laboratuvarın amaçlarından biri, tümörleri "sıcak" hale getirerek T hücrelerinin kanser hücrelerine nüfuz etmesini ve onları yok etmesini sağlamak.
Yeni bulgular, makrofajlar adı verilen farklı bir bağışıklık hücresinin bu konuda kilit rol oynayabileceğini gösteriyor.
Göz Ardı Ettiğimiz Vücut Hizmetkarları
1908 yılında, Rus zoolog Ilya Mechnikov, bağışıklık sistemindeki "hücre yeme" (fagositoz) keşfi nedeniyle Nobel Ödülü'ne layık görüldü. Bu işlevi yerine getiren hücrelere, Yunanca "büyük yiyiciler" anlamına gelen makrofajlar adı verildi.
Bu hücreler, doku hasarı ve hücre ölümünden kaynaklanan kalıntıları yutarak temizler. Genellikle vücudun sessiz ve gösterişsiz temizlikçileri olarak kabul edilirler.
Ancak kanserdeki rolleri genellikle göz ardı edilmiştir. Kan dolaşımında dolaşıp tüm vücudu devriye gezen diğer bağışıklık hücrelerinin aksine, makrofajlar "doku yerleşiğidir" ve bulundukları yerde kalırlar.
Makrofajların kanserdeki rolüne ilişkin önceki çalışmalar, bu temizlikçilerin hepsinin aynı olduğu varsayımıyla yapılmıştı. Ancak deriye yakından bakıldığında, farklı katmanlarda yaşayan birçok farklı türde makrofaj olduğu ortaya çıktı.
Özellikle CD169 adı verilen bir proteinle tanınan bir tür makrofaj, derinin hipodermis adı verilen daha derin bir katmanında bulunur.
Bu makrofajların, bir melanom tümörünün kenarlarına sanki onu çevrelemeye çalışıyormuş gibi dizildiğini bulduk. Makrofajları azalttığımızda, melanomlar daha büyük büyüdü; bu da tümörlerin büyümesini kısıtladıklarını düşündürüyor.
Kanser Hücrelerinin Canlı Canlı Yenildiği Anlar
Bu CD169-pozitif makrofajların tam olarak ne yaptığını anlamak için intravital iki-foton mikroskobu adı verilen gelişmiş bir görüntüleme tekniği kullandık. Bu teknik, yaşayan dokudaki biyolojik süreçlerin gerçek zamanlı olarak ilerlemesini izlememizi sağlıyor.
Gördüğümüz şey şaşırtıcıydı: Makrofajlar canlı melanom hücrelerini "kemiriyor" ve aktif olarak yutuyordu. Daha önce laboratuvarımızda makrofajların ölü hücreleri yediğini görmüştük, ancak bir model organizmada canlı bir melanom hücresini yediklerini hiç görmemiştik.
Daha da şaşırtıcı olanı, bu bağışıklık saldırısının T hücrelerine veya B hücreleri adı verilen başka bir bağışıklık hücresi türü tarafından üretilen antikorlara ihtiyaç duymadan gerçekleşmesiydi. Kanserle savaşan bağışıklık oyuncuları olarak en çok kabul görenler bunlardır.
Bunun sadece laboratuvarda olmadığını da doğruladık. Melanom Enstitüsü'ndeki meslektaşlarımız, insan melanom hastalarından alınan örnekleri analiz etti ve tümörün kenarlarında benzer CD169 eksprese eden makrofaj popülasyonları buldu; bu da orada benzer bir koruyucu role sahip olabileceklerini düşündürüyor.
Yardım Çağrısı: Tedaviler İçin Çıkarımlar
Makrofajlar sadece kalıntıları temizlemekle kalmaz. Aynı zamanda bağışıklık sistemini tehlikeye karşı uyarabilirler. Kalıntıları sindirdikten sonra, T hücrelerini kanser hücrelerini bulup öldürmeleri için yönlendirmek üzere biyolojik bir "kırmızı bayrak" gibi sergileyebilirler.
Bir makrofajın, kalıntıyı bağışıklık sistemini uyarmadan sessizce imha etmeye mi yoksa bağışıklık sistemini aktive etmek için kırmızı bayrakları sallamaya mı karar verdiğini hala tam olarak bilmiyoruz. CD169 eksprese eden makrofajların tümörlerin etrafındaki stratejik konumu göz önüne alındığında, anahtarın onlarda olabileceğini düşünüyoruz.
Makrofajlar, glioblastoma, meme kanseri ve daha birçokları dahil olmak üzere çoğu katı tümörde yaygın olarak bulunur. Bu, göreve hazır bekleyen bir ordudur.
Bir sonraki adımımız, bu makrofajların canlı kanser hücrelerini tam olarak nasıl yediğini ve tehlikeyi T hücrelerine nasıl iletebildiklerini anlamak, böylece bu popülasyonu yeni tedavilerle harekete geçirebiliriz.
