Alzheimer hastalığına yakalanma riskini önemli ölçüde artıran APOE4 gen varyantını bir veya iki kopya taşıyan kişilerde, hafıza kaybı gibi belirtiler ortaya çıkmadan çok uzun yıllar önce beyin aktivitesinde değişiklikler olabileceği yeni bir araştırmayla ortaya kondu. Yapılan çalışma, bu genetik yatkınlığın nöron aktivitesini nasıl etkilediğini gözler önüne seriyor.
APOE4 genine sahip genç fareler üzerinde yapılan incelemelerde, beynin hafıza merkezi olan hipokampustaki belirli nöronların daha küçük ve aşırı aktif olduğu gözlemlendi. Bu durum, nöronların normalden daha kolay uyarılabilir hale gelmesine neden oluyor.
Dahası, araştırmacılar bu işlev bozukluğuna katkıda bulunan Nell2 adlı bir protein tespit etti. Bu keşif, daha ileri vakalarda hasarın düzeltilebilmesi için potansiyel bir yol sunuyor.
Yapılan araştırmanın kıdemli yazarı ve ABD'deki Gladstone Nörolojik Hastalıklar Enstitüsü'nden nörobilimci Misha Zilberter, bu çalışmanın, APOE4 geninin farklı yaşlardaki nöronların işlevi üzerindeki etkilerini doğrudan inceleyen ilk çalışma olduğunu belirtiyor. Ekip, genç farelerde beyin devrelerinde normal öğrenme ve hafızanın sürdüğü yaşlarda bile temel değişiklikler olduğunu ve bu değişikliklerin ilerleyen yaşlarda bilişsel bozuklukların gelişimini öngördüğünü buldu.
Daha önceki insan beyin görüntüleme çalışmaları, APOE4 genini hafif bilişsel bozukluğu olan veya Alzheimer riski taşıyan kişilerde hipokampus hiperaktivitesi ile ilişkilendirmişti. Bu yeni çalışma, hayvan modelleri üzerinde bu ilişkiyi daha önce görülmemiş bir detayla inceleme imkanı sundu.
Araştırma ekibi, farklı analiz teknikleri kullanarak genç APOE4 farelerinde aşırı aktif nöronlar tespit etti. Bu hayvanların hipokampus bölgelerindeki nöronların küçüldüğü, bu durumun da onları daha uyarılabilir ve uyarılmaya daha yatkın hale getirdiği görüldü.
Ekip, APOE4 farelerinin nöronlarını, Alzheimer geliştirme riski daha düşük olan APOE3 gen varyantına sahip farelerin nöronlarıyla karşılaştırdı. APOE3 farelerinde nöronların da daha aktif hale geldiği, ancak bunun ancak yaşlılıkta ortaya çıktığı görüldü. Önemlisi, APOE3 farelerinde APOE4 farelerindeki gibi bilişsel sorunlar gelişmedi.
Daha ileri incelemeler, APOE4 farelerinin nöronlarında bol miktarda bulunan Nell2 proteininin rolünü ortaya çıkardı. Araştırmacılar, APOE4 geninin beyinlerin zamanından önce yaşlanmasına neden olan moleküler mekanizmanın bu protein olduğunu düşünüyor.
Fare modellerinde Nell2 üretimini engelleyerek müdahale eden araştırmacılar, nöronların iyileştiğini gözlemledi. Nöronlar normal boyutlarına döndü ve düzenli ateşleme aktivitesi desenlerine geri döndü. Bu sonuç, gelecekteki tedaviler için umut verici bir gelişme.
Gladstone'dan nörobilimci Yadong Huang, Nell2 proteininin heyecan verici yanının, seviyesini düşürerek yetişkin farelerde hastalık belirtilerini geri döndürebilmek olduğunu belirtiyor. Bu durum, hasarın geri döndürülemez olmadığını ve hastalık süreçleri tetiklendikten sonra bile müdahale için bir pencere olabileceğini gösteriyor.
Bu bulgular, önceki Alzheimer araştırmalarıyla da uyumlu. Örneğin, Nell2 proteininin yüksek seviyeleri daha önce Alzheimer hastalarının beyinlerinde tespit edilmişti, ancak bu proteinin hayvan modellerinde APOE4 ile ilişkilendirilmesi ilk kez gerçekleşiyor.
Alzheimer hastalığı karmaşık bir durum olup, birçok risk faktörü barındırır. Bu risk faktörlerinin birbirini nasıl etkilediğini ve hastalığın ilerlemesine neden olan etkenlerin, hastalığın sonuçlarından nasıl farklılaştığını belirlemek büyük zorluklar içeriyor. APOE4 taşıyıcıları, Alzheimer vakalarının yüzde yetmiş beşine kadarını oluşturduğundan, araştırmacılar hastalığın başlangıcında tam olarak nelerin ters gittiğini anlamak için genetik açıyı tekrar tekrar ele alıyorlar.
Huang, bu çalışmanın, APOE4 geninin genç yaşta nöron fonksiyonunu nasıl değiştirdiğini ve bilişsel gerileme riskini artırdığını daha iyi anlamak için kapı araladığını ve APOE4'ün zararlı etkilerini erken dönemde engelleyebilecek terapilerin geliştirilmesine olanak sağladığını ekliyor. Araştırma, Nature Aging dergisinde yayınlandı.
