Bilim insanları, halk arasında "Ağız hastalığı" olarak da bilinen Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) hastalığının en yaygın türünü taklit eden cep boyutunda bir model geliştirdi. Kök hücreler kullanılarak üretilen bu "hastalık-çip" platformu, ilerleyici ve henüz tedavisi tam olarak bulunamayan bu rahatsızlık için yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine öncülük edebilecek.
ALS hastalığında, istemli kas hareketlerini kontrol eden beyin ve omurilik hücreleri olan motor nöronlar zamanla bozulur ve ölür. Bu durum, beynin kaslara sinyal gönderme yeteneğini kaybetmesine yol açarak kas güçsüzlüğü, felç, konuşma, yutma ve nefes alma gibi sorunlara neden olur.
Bilim insanları, herhangi bir belirgin genetik neden veya bilinen aile geçmişi olmadan kendiliğinden ortaya çıkan ve ALS vakalarının yaklaşık %95'ini oluşturan sporadik ALS modelini yeni bir çalışmada tanıttı. Bu platform, hastalığın erken evrelerini önceki laboratuvar modellerine göre daha doğru bir şekilde taklit ediyor.
Modeli oluşturmak için araştırmacılar, 45 yaş altı erken başlangıçlı ALS hastalarından ve karşılaştırma için "sağlıklı" bir çip oluşturmak amacıyla kullanılan hücreleri bağışlayan sağlıklı erkek donörlerden kan hücreleri topladı. Kan hücreleri, vücuttaki herhangi bir hücre tipine dönüşebilen uyarılmış pluripotent kök hücrelere (iPSC) yeniden programlandı. Ardından kök hücreler, normalde hareketi sağlayan ve ALS'de dejenerasyona uğrayan spinal motor nöronlara dönüştürüldü.
İkinci bir iPSC seti, beynin zararlı mikroplardan ve toksinlerden korunmasına yardımcı olan kan-beyin bariyerini (BBB) taklit eden hücrelere dönüştürüldü. Spinal nöronlar çip içindeki bir kanala yerleştirilirken, kan-beyin bariyeri hücreleri başka bir kanala yerleştirildi.
Gözenekli bir zarla ayrılan iki odacık, daha sonra sürekli kan akışını taklit etmek için besleyici sıvı ile dolduruldu. Ortaya çıkan "omurilik çip", her iki hücre setini yaklaşık bir aya kadar canlı tutabildi ve nöronların akışkan sıvılar içermeyen modellere göre daha iyi olgunlaşmasını sağladı.
Bu temel çip, bir biyoteknoloji firması tarafından geliştirildi ve ardından Los Angeles'ta bulunan bir araştırma merkezindeki bilim insanları tarafından ALS modeli için özelleştirildi.
ALS'nin önceki modellerinde de iPSC'den türetilmiş nöronlar ve beyindeki yapıları taklit eden yapılar kullanılmıştı, ancak bu modellerde dinamik akışın olmaması hastalığın belirli yönlerini yakalamayı zorlaştırıyordu. Araştırmanın ortak yazarlarından biri, “Önceki modellerimiz statikti, yerinde duran bir hücre kabı gibiydi ve ALS ile sağlıklı hücreler arasındaki farkı ayırt edemiyordu. İnsan dokusu gibi nefes alan ve akan bir laboratuvar ortamı yarattık, bu da ALS nöronlarındaki erken farklılıkları tespit etmemizi sağladı” dedi.
Alanında uzman diğer isimler de bu geliştirmeyi olumlu karşıladı. Çalışmaya dahil olmayan nörologlardan biri, “Vasküler özellikler ve dinamik akışın eksik olduğu çoğu laboratuvar modelinin aksine, bu çip nöron sağlığını ve olgunlaşmasını iyileştiriyor. ALS'de tespit edilmesi zor olan erken hastalık sinyallerini yakalıyor” şeklinde konuştu.
Araştırmacılar, geliştirdikleri ALS ve sağlıklı çipleri analiz ederek tüm hücrelerde 10.000'den fazla genin aktivitesini inceledi. En dikkat çekici bulgulardan biri, ALS çipindeki nöronlarda anormal glutamat sinyalleşmesi oldu. Glutamat, nöronların ateşlenmesini ve mesaj göndermesini sağlayan temel bir uyarıcı kimyasal haberci iken, karşıtı olan GABA ise engelleyicidir. Ekip, sağlıklı çipe kıyasla ALS çipindeki motor nöronlarda glutamat reseptör genlerinde artış ve GABA reseptör genlerinde azalış tespit etti.
Araştırmacılar, bu artışın ALS ile uzun süredir devam eden teorilerle uyumlu olduğunu ve glutamat sinyalleşmesinin sinir hasarına katkıda bulunduğunu öne sürdüklerini belirtti. Ayrıca bu bulgunun, glutamatı engelleyen bir ALS ilacının çalışma mekanizmasıyla da örtüştüğü ifade edildi. Bu yeni çipin, bu mekanizma için kanıtları artırdığı ve hastalığın henüz belirti vermediği erken evrelerde nasıl ortaya çıktığını anlamaya yardımcı olabileceği düşünülüyor.
Uzmanlar, bu modelin ALS'de rol oynayan ek sinir sistemi hücreleri olan glial hücreleri içermediği ve hastalığın ileri evre dejenerasyonunu tam olarak yansıtmadığı gibi bazı sınırlılıklarının bulunduğunu belirtti. Ancak bu tür bir modelin, hayvan veya insan çalışmaları öncesinde kan-beyin bariyerine benzer bir bariyeri bir ilacın nasıl geçebileceğini incelemek ve erken ilaç taraması için kullanılabileceği de ifade edildi.
Ekip şimdi, modeldeki hücreleri 100 güne kadar canlı tutmak için çalışıyor. Ayrıca ALS ilerlemesini tam olarak taklit etmek için kas hücreleri gibi diğer hücre tiplerini de dahil etmeyi hedefliyor. Motor nöronların hastalıkta ölmesiyle kas hücreleri de zayıflıyor.
Araştırmacılar, “Hedefimiz artık daha fazla nöronun öldüğü modeller oluşturmak, böylece hastalık yollarını daha iyi haritalandırabilir ve tedavileri insan benzeri bir ortamda test edebiliriz. Şimdilik çip, ALS'nin en erken moleküler değişikliklerine bir pencere sunuyor ve geri döndürülemez hasar oluşmadan önce hastalığı tespit etmenin ve yavaşlatmanın yollarını bulmak için bir araç sağlıyor.” açıklamasında bulundu.
