Bilim insanları, dünyada en sık görülen demans türü olan Alzheimer hastalığıyla mücadelede yeni bir strateji sunabilecek, yenilikçi bir bileşik geliştirdi. Mevcut tedaviler genellikle hastalığa bağlı amiloid-beta plaklarını temizlemeye odaklanırken, bu yeni bileşik farklı bir yaklaşım benimsiyor. Hedef, nöronların epigenomunu terapötik olarak yeniden programlamak.
Epigenom, DNA'ya eklenen veya çıkarılan moleküler işaretler dizisi olup, genlerin çalışma şeklini değiştirebilir. Lecanemab ve donanemab gibi monoklonal antikor ilaçları, amiloid-beta proteinlerini hedef alarak hastalığın ilerlemesini bir miktar yavaşlatabiliyor ancak insanlarda bilişsel gerilemeyi geri döndürmenin kanıtlanmış bir yolu henüz bulunmuyor. Tau proteinini hedefleyen terapiler de beklenen etkiyi göstermiyor.
Bu durum, araştırmacıları Alzheimer hastalığına yaklaşımımızın hatalı olabileceği konusunda şüphelendirdi. Belki de hastalığın kök nedenini değil, yalnızca belirtilerini hedef alıyoruz. Yeni bileşik FLAV-27 ise, hastalığın ilerlemesini besleyen gen ifadesindeki daha temel değişiklikleri hedefleyerek daha geniş bir etki alanı sunuyor.
Barselona Üniversite Nörobilim Enstitüsü'nden moleküler biyolog Aina Bellver-Sanchis, bu durumun Alzheimer hastalığı için yeni bir epigenetik stratejisine işaret ettiğini belirtiyor. FLAV-27'nin, hastalığın semptomlarına veya tek bir biyobelirteçine değil, doğrudan altta yatan moleküler mekanizmalara etki ederek hastalığın seyrini değiştirme potansiyeli taşıdığı vurgulanıyor.
Araştırmacılar, monoklonal antikorların önemli bir gelişme olduğunu kabul etmekle birlikte, lecanemab ve donanemab gibi ilaçların bilişsel gerilemeyi yalnızca yaklaşık %30 oranında yavaşlattığını ve hastalığın patolojisinin yalnızca bir kısmını ele aldığını belirtiyor.
FLAV-27, ökhromatin histon-lisin N-metiltransferaz 2 (EHMT2), diğer adıyla G9a adlı bir enzimi hedefleyen ilk inhibitör olma özelliğini taşıyor. G9a, beyindeki epigenetik düzenlemede rol oynar ve beyin hücresi gelişimi, sinaptik plastisite ve hafıza işleme gibi temel görevler için önemli olan genleri susturabilir.
Araştırmacılara göre, FLAV-27 bu enzimi S-adenozilmetiyonin adı verilen bir molekülü engelleyerek inhibe ediyor. Bu molekül olmadan enzim, gen ifadesi üzerindeki etkisini kaybediyor. G9a'nın inhibe edilmesi, Alzheimer hastalığında görülen epigenetik düzensizlikleri yatıştırmaya ve beyin hücrelerinin daha tipik bir fonksiyonunu geri kazanmasına yardımcı oluyor.
Bu yeni bileşik henüz insanlarda test edilmedi ve test edilmesi için bir süre daha gerekecek. Ancak laboratuvar ortamındaki hücre deneylerinde ve solucan (Caenorhabditis elegans) ile fare modellerinde umut verici sonuçlar elde edildi. FLAV-27, laboratuvarda yetiştirilen fare beyin hücrelerindeki amiloid-beta plaklarını ve dolanmış tau proteinlerini azaltmanın yanı sıra, fare modellerinde Alzheimer hastalığının neden olduğu bazı hasarları onarma yeteneği de gösterdi.
Solucanlarda, bileşik hareketliliği artırdı, yaşam süresini uzattı ve hücreleri besleyen mitokondriyal solunumu hızlandırdı. Erken ve geç başlangıçlı Alzheimer hastası fare modellerinde ise FLAV-27, hafıza performansını, sosyal davranışı ve beyin hücrelerini birbirine bağlayan sinapsların işlevini geri kazandırdı.
Araştırmacılar, bu geri kazanımın, epigenetik düzensizliğin Alzheimer hastalığının çeşitli patolojik belirteçlerini birbirine bağlayan merkezi bir mekanizma olabileceğini, yalnızca bir yan etki olmadığını düşündürdüğünü belirtiyor. FLAV-27, diğer ilaç adayları gibi potansiyel taşıyor ancak insan denemelerinin başlayabilmesi için toksikoloji çalışmaları gibi uzun bir yol kat etmesi gerekiyor. Çalışma Molecular Therapy dergisinde yayımlandı.
